一、生物反應調節(jié)劑
生物反應調節(jié)劑（BRM)又名生物調節(jié)劑，是免疫治療劑的新術語。凡某一類物質主要通過免疫系統(tǒng)直接或間接增強機體的抗腫瘤效應，并對腫瘤有治療效果的藥劑或方法，都可稱為生物反應調節(jié)劑。這些物質包括對機體免疫功能有增強作用、調節(jié)作用及能恢復、重建免疫功能的藥物，多種細胞因子如淋巴因子、單核因子、腫瘤生長抑制因子和胸腺因子等；免疫活性細胞如細胞毒性T淋巴細胞、淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK細胞)，細胞因子激活的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL細胞)等；單克隆抗體、某些非特異性刺激物質如預防結核的卡介苗、短小棒狀桿菌等；還有化學合成類藥物如左旋咪唑等。此外，某些中藥、多糖類（如香菇多糖，云芝多糖等)及微量元素也能促進免疫功能，均可以作為生物調節(jié)劑。
生物調節(jié)劑具有多種功能和用途。它可以增強機體的抗腫瘤功能、誘導腫瘤細胞分化成熟為正常細胞；降低免疫抑制效應，增強機體對有毒物質的耐受能力及直接增強機體的防御能力，促進疾病的早日康復；增強化學藥物、放射治療及手術治療等對腫瘤的療效及減少其副作用。還能治療各種病毒感染性疾病如病毒性肝炎、艾滋病等。盡管目前BRM療法還只是初步的探索，但是給癌癥病人帶來的希望卻是真實的。這些希望被實現之日，也就是癌癥被征服之時。
二、干擾素
別看病毒如此微小，卻在人間橫行了幾千年。病毒性傳染病毒流行時，成千上萬的人因此而喪生。僅在1918年發(fā)生的一次流行性感冒中，受傳染而死的就有2000多萬人，至今還沒有什么“靈丹妙藥”能對付它。早在 1957年艾塞克斯和李登曼就開始研究病毒的干擾現象，當動物被一種病毒感染后，就可以避免被另一種病毒繼續(xù)感染。他們就把這種干擾病毒繁殖的物質稱為干擾素。這種以一種病毒干擾另一種病毒－－“以毒攻毒”的方法引起了科學家們的極大興趣。經過20多年的廣泛研究證明，干擾素具有廣譜的抗病毒繁殖作用，可以用于治療各種病毒性疾病。如患流行性感冒時，應用干擾素可以使患者在2天之內康復（一般治療需要 1周)，對慢性肝炎、外陰皰疹等頑固性病毒性疾病，將合成的抗病毒藥與干擾素合用，可以收到很好的效果。干擾素還可用于皰疹性角膜炎，帶狀皰疹、子宮頸炎等疾患。除抗病毒外，干擾素還可調節(jié)患者的免疫功能，醫(yī)學家們正將其試用于治療風濕性疾病。干擾素不僅是制服病毒的勇士，而且是防治癌癥的新軍。1971年瑞典斯德哥爾摩醫(yī)院的醫(yī)師發(fā)現人的白細胞干擾素具有抗癌作用，其機理可能是干擾素激活人體中自然殺傷細胞（NK細胞)，后者可攻擊并殺死癌細胞。
干擾素初露頭角，已顯得威風凜凜，神通可謂大矣，除了病毒外，還有許多物質能刺激干擾素生成細胞（人的白細胞、纖維母細胞)產生干擾素，例如細胞內感染的原蟲、某些毒素以及植物血凝素等，這些物質統(tǒng)稱為“干擾素誘導劑”，誘導劑的發(fā)現，無疑對人工生產干擾素開創(chuàng)了新局面，然而，要制備大劑量高濃度純凈的干擾素，非常困難。一般從 4500升血的白細胞中僅能收集到40毫克干擾素，從而限制了臨床應用。近年來，科學家采用基因工程技術，可大量生產干擾素，并使成本大大降低�？梢灶A見，干擾素在臨床上的應用有著廣闊的前景，將特別受到醫(yī)生們青睞。
三、白細胞介素
機體內各種細胞分泌的可溶性因子稱為細胞因子，其中由淋巴細胞分泌的因子稱為淋巴因子，由單核吞噬細胞分泌的因子稱為單核因子�？茖W家們根據這些因子的生物化學和生物學特性來命名，將在白細胞之間傳遞信息的物質稱為白細胞介素（IL)。目前已知白細胞介素有10余種，它們雖稱為白細胞介素，但其作用并不只限于白細胞之間。它們不僅在機體的免疫調控及抗腫瘤中起著重要的作用，而且還可能參與神經系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)間的相互調節(jié)。例如白細胞介素1（IL-1)是主要由巨噬細胞分泌的一種因子，除參與調節(jié)免疫應答及炎癥反應外，還與誘發(fā)急性相反應、軟骨吸收、肌肉消耗等作用有關；并作用于神經系統(tǒng)等。
白細胞介素 2（IL-2)是T淋巴細胞受抗原或致有絲分裂原刺激后分泌的一種因子。目前科學家們可以通過DNA基因重組技術制備臨床使用所需要的IL-2。IL-2可以促進T細胞生長，增強機體免疫功能，激活某些殺傷細胞，為腫瘤的過繼免疫治療提供了有希望的前景。IL- 2可使NK細胞增多，誘導K細胞生成，促進活化的B 細胞增殖、分化，提高巨噬細胞的殺傷功能等。因此，IL-2可用于病毒性疾病的治療，對促使乙肝患者HBsAg，HBeAg轉陰等有良好的效果。IL-2 在腫瘤免疫治療中有重要的地位。研究證明，腫瘤患者體內淋巴細胞產生IL-2的量較正常人明顯下降，用高劑量的IL-2治療腫瘤可獲較好療效，與LAK細胞、TIL細胞聯(lián)合應用對腫瘤細胞有特異性殺傷活性，而對正常細胞無害。此藥國內已進入臨床試用階段，對一些實體瘤，例如腎癌、黑色素瘤和淋巴瘤等有一定療效。
其它類型的白細胞介素，如白細胞介素3，白細胞介素6對血液系統(tǒng)疾病的治療正在研究中。
四、轉移因子
轉移因子是從多種抗原致敏的正常人白細胞中提取出來的一種淋巴因子，或從經某種抗原刺激后的恢復期患者血細胞中提取出來的一種淋巴因子。前者稱非特異性轉移因子，后者則稱特異性轉移因子。這兩種轉移因子在體內外最重要的是可傳遞細胞免疫功能,作為過繼免疫治療的一種免疫制劑，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮多種重要作用。
轉移因子分子量小，無免疫原性，但有種族特異性。如人源性轉移因子只能用于人體。轉移因子可用來治療多種疾病，常見的有：①感染性疾病：如陰道念珠菌病，球孢子菌病，血吸蟲病，水痘，帶狀皰皰，麻疹，乙型肝炎，多發(fā)性硬化癥，急性硬化性全腦炎，巨細胞病毒視網膜炎，麻風病，結核病，細菌性疾病；②惡性腫瘤：如肉瘤，黑色素瘤，鼻咽癌，淋巴瘤，轉移性惡性腫瘤；③免疫缺陷病：如Wiskott-Aldrich綜合征，共濟失調，毛細血管擴張綜合征，慢性皮膚念珠菌病，結節(jié)病等均有好的療效，可增強機體的細胞免疫功能，從而提高機體抵抗力。
五、腫瘤壞死因子
腫瘤壞死因子是1975年Carswell等發(fā)現的一種能直接殺傷腫瘤細胞的糖蛋白，主要由活化的單核一巨噬細胞和T淋巴細胞產生。由前者產生的為腫瘤壞死因子α，后者產生的為腫瘤壞死因子β。二者的作用和結構大同小異。由于它能殺死惡性腫瘤細胞，科學家們對其產生和生物學作用進行了大量的研究�，F已能用基因工程方法進行大量生產，并發(fā)現其除能殺傷瘤細胞外，還有多種生物學作用，例如：①能抑制病毒繁殖，殺傷受病毒感染的宿主細胞，發(fā)揮抗感染作用；②能刺激單核一巨噬細胞產生另一種細胞因子白細胞介素1（IL-1)；③促進T淋巴細胞產生干擾素、IL- 6等，增強機體抗病能力；④能與IL- 1、IL- 2、干擾素等協(xié)同增強免疫力。但任何事都有兩面性，腫瘤壞死因子也不例外，它對人體也有許多有害作用，如引起發(fā)熱，刺激肝細胞合成急性期反應蛋白；腫瘤壞死因子產生過多時，可引起休克及肺、心臟和腎上腺損害。腦膜炎球菌等革蘭氏陰性細菌引起的敗血性休克，就是由于這些細菌的內毒素刺激機體產生過多的腫瘤壞死因子所致。晚期腫瘤病人發(fā)生的惡液質也與腫瘤壞死因子的作用有關，故它又被稱為“惡液質素”。
腫瘤壞死因子有那么多壞作用，還有什么用途呢？眾所周知，人生活離不開水和火，但水和火有時會給人們帶來滅頂之災。人是萬物之靈，人們可以揚長避短；取其有利的一面為我所用。現在科學家已能用基因工程方法生產大量的基因重組腫瘤壞死因子，用來治療惡性腫瘤和包括艾滋病在內的某些傳染性疾病。體外試驗證明，其抗瘤效應非常特異，即它對瘤細胞有選擇性的殺傷作用，不象抗癌化療藥那樣不分敵我，一概殺傷。腫瘤壞死因子對正常細胞要高出100～10000倍的濃度才能發(fā)揮抑制作用。這一優(yōu)點是絕大多數傳統(tǒng)的抗癌藥所不能比擬的；當然，在應用腫瘤壞死因子作為治療制劑時，對其用量、給藥途徑、藥物配伍等還待進一步研究。
六、淋巴細胞雜交瘤
淋巴細胞雜交瘤是在體細胞融合技術基礎上發(fā)展起來的。 1975年，具有英國和阿根廷雙重國籍的著名免疫學家米爾斯坦和他的同事科勒爾把羊的紅細胞注入小鼠體內，使小鼠體內的B淋巴細胞增殖、分裂，產生一群能分泌抗體的漿細胞。然后從小肌體內取出漿細胞，并與小鼠骨髓瘤細胞按一定比例混合，以仙臺病毒或聚乙二醇（PEG)為媒介使兩種細胞融合。在配置的營養(yǎng)液中，經短期的培養(yǎng)，使相接近的兩種細胞逐漸溝通，細胞質先行合并。不久兩類細胞的細胞核同時存在于合并的細胞質中，隨著時間的延長，原來具有兩個核的融合細胞中的兩個獨立核相互溝通，兩核內的染色體彼此混為一體。這時兩類細胞真正成為核質融合體。由于這種融合的細胞保持了瘤細胞不斷分裂增殖的能力，因此仍保持瘤細胞的稱號。但這種瘤細胞還繼承了B淋巴細胞產生抗體的能力，所以把這種由兩種細胞融合而成的瘤細胞，稱為雜交瘤細胞。具有分泌抗體特性的雜交瘤細胞稱為B淋巴細胞雜交瘤。這種雜交瘤經過單個細胞培養(yǎng)（通過克隆選擇或克隆化)形成細胞系，分泌的抗體，稱為單克隆抗體。即針對抗原的某一種決定簇的、特異性強、高度純一的抗體。
將胸腺瘤細胞與T細胞融合的細胞，稱為“T淋巴細胞雜交瘤”。T淋巴細胞在體內能產生多種淋巴因子，如白介素2、巨噬細胞激活因子、B細胞生長因子、抗原特異性或非特異性抑制因子等。利用T淋巴細胞雜交瘤可以獲得大量這些因子，從而可能應用于治療缺乏這些淋巴因子的免疫缺陷患者或改善某些超敏反應狀態(tài)。目前已有學者建立了對病毒感染細胞特異性的殺傷性T淋巴細胞雜交瘤和對腫瘤細胞特異性的具有殺傷腫瘤細胞功能的T淋巴細胞雜交瘤。除了淋巴細胞雜交瘤之外，利用巨噬細胞雜交瘤也可生產巨噬細胞分泌的可溶性產物，如白介素1，腫瘤壞死因子等。
七、免疫療法治療腫瘤
中晚期惡性腫瘤的治療一直是當今急待解決的問題。80年代初，醫(yī)學家們創(chuàng)造了一種新型的腫瘤治療方法，即腫瘤的免疫治療。它既可以獨立治療癌癥，又可以與放療、化療、手術配合應用，具有獨特性，使之成為繼手術、放療、化療之后的腫瘤第四種治療模式；為腫瘤的治療開辟了新途徑。通過激發(fā)和增強腫瘤患者的免疫功能以達到控制和殺傷腫瘤細胞的方法稱為腫瘤的免疫療法。
免疫療法能清除少量的、播散的腫瘤細胞；因此腫瘤的免疫療法常與化學療法、放射療法和手術治療等聯(lián)合使用。即先用常規(guī)的療法清除大量的瘤細胞，再用免疫療法清除殘留的腫瘤細胞，可獲得較好的療效，并能減少化療、放療的副作用、增強機體的免疫功能。
腫瘤的免疫療法有多種類型：
1.對特異性自動（主動)免疫療法（即瘤苗療法)：瘤苗包括活：瘤菌、滅活瘤苗、修飾或改變的瘤細胞、亞細胞成分瘤苗和抗腫瘤獨特型抗體作為疫苗給腫瘤患者注射，以激發(fā)患者對自身腫瘤的特異性免疫應答。
2.特異性被動免疫療法（即應用抗腫瘤的抗體療法)：此法可直接應用抗腫瘤的特異性或相關性抗原的單克隆抗體治療實驗性腫瘤，抑制腫瘤的生長，對淋巴瘤和白血病有一定療效。用針對腫瘤細胞抗原的抗體與抗癌的化學藥物、溶細胞素或放射性核素結合制成“生物導彈”可以治療腫瘤。
3.過繼免疫治療：①免疫活性細胞過繼免疫療法：取對腫瘤細胞具有殺傷力的供者淋巴細胞輸給腫瘤患者，或腫瘤患者自身的淋巴細胞在體外經激活、增殖后，成為具有殺傷腫瘤活性的淋巴細胞，再回輸給腫瘤病人，如LAK、TIL細胞過繼免疫療法。②細胞因子過繼免疫療法，目前常用的有轉移因子和免疫核糖核酸。
4.非特異性免疫療法：某些生物制品、化學藥物、中草藥等能非特異性地增強機體的免疫功能，提高化療、放療的抗癌效應及減少其副作用。
目前科學家們正在研究癌癥的淋巴因子基因療法，可進一步提高治療效率，簡化治療程序，可以預料，隨著科學技術的發(fā)展，人類對腫瘤的深入認識，還會有更強、更好的新式“生物武器”發(fā)明出來擊毀腫瘤，從而使腫瘤的免疫療法達到更高水平。
八、過繼免疫療法
什么叫過繼免疫？過繼免疫就是把致敏淋巴細胞（具有特異免疫力的)或致敏淋巴細胞的產物（例如轉移因子和免疫核糖核酸等)輸給細胞免疫功能低下者（如腫瘤病人)，使其獲得抗腫瘤免疫力。過繼免疫或繼承性免疫猶如繼承他人的財產而獲得財力，它是用來治療腫瘤的一種免疫療法�；谀[瘤的發(fā)生、發(fā)展和預后與機體免疫功能，尤其是細胞免疫功能關系密切，1985年美國國家癌癥研究委員會將癌癥的免疫療法確立為繼外科手術、放射療法和化學藥物療法之后的第四種療法。過繼免疫即是腫瘤生物療法中的一種。
機體內具有殺傷作用的淋巴細胞有自然殺傷細胞、殺傷細胞殺傷性T細胞等。根據實驗觀察，一個腫瘤細胞需要上百個淋巴細胞對付它。而一立方厘米大小的瘤塊中約有10億個（109)瘤細胞。因此，過繼免疫需用大量的淋巴細胞才能收效。早期過繼療法的淋巴細胞取自經腫瘤免疫的個體。但要從一個患過腫瘤的人身上得到如此大量的淋巴細胞是很不現實的。近年來科學家們發(fā)明一種方法，把腫瘤病人外周血中的淋巴細胞或手術切除下來的腫瘤內的浸潤淋巴細胞分離出來，加入一種淋巴因子白細胞介素2（IL-2)；在體外進行培養(yǎng)，IL- 2刺激淋巴細胞增殖和增強其殺瘤作用。前一種淋巴細胞稱為淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK)，后一種稱為腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL)。將此類在體外激活和增殖的淋巴細胞輸入腫瘤病人體內，可使腫瘤縮小和防止腫瘤轉移，達到治療的目的。
轉移因子是致敏淋巴細胞產生的一種淋巴因子，它能將特異性細胞免疫信息轉移給另一個體而無須用淋巴細胞。以前曾認為轉移因子有種族特異性，治療腫瘤病人所用的轉移因子需用人的淋巴細胞來提取，因細胞來源困難而不易推廣使用，現已證明，動物的轉移因子也可應用于人體。
免疫核糖核酸是從免疫動動物淋巴細胞中提取的。它可傳遞特異性免疫信息，注入體內后，既能增強細胞免疫，也能增強體液免疫功能；既可用于治療腫瘤，也可用于治療某些感染性疾病。免疫核糖核酸無種族特異性，可從免疫動物淋巴組織中提取，來源容易，但它在體內易受核糖核酸酶的破壞而影響其療效。如能設法克服這一缺點，也不愧為一種較好的過繼免疫治療劑。
九、LAK細胞療法
LAK細胞療法是近幾年發(fā)展起來的腫瘤免疫療法，是治療腫瘤的又一新式武器。國內外已將該療法用于臨床，取得了令人矚目的療效。1985年，Rosenberg首次用LAK細胞合并IL－ 2治療25例不同類型的對化學藥物和放射線治療無效的晚期腫瘤病人，取得了肯定的療效。到1990年4月止，全世界至少治療了3000例腫瘤病人。大量證據表明，LAK療法對多數晚期癌癥，尤其是對腎癌、黑色素瘤、結直腸癌及非何杰金氏淋巴瘤等有效。
LAK細胞是淋巴因子激活的殺傷細胞的英文縮寫名。它是近年來發(fā)現的又一類重要的免疫細胞。LAK細胞在體內廣泛存在，是在IL- 2刺激下誘導產生的能破壞腫瘤細胞的殺傷細胞，具有廣譜高效的殺瘤效應。它不僅能殺傷對自然殺傷細胞（NK細胞)敏感的腫瘤細胞，而且對NK細胞不敏感的各種自體和同種異體的新鮮實體瘤細胞也有殺傷作用，對正常細胞卻沒有損傷作用。因此，LAK細胞具有NK 細胞和細胞毒牲T細胞無可比擬的殺傷效應，在腫瘤免疫治療中具有重要地位。所以有人說LAK細胞是腫瘤細胞的克星。
目前，LAK療法是采集靜脈血與一定量IL-2在體外孵育，再輸給患者，并持續(xù)給予一定濃度的IL-2以維持LAK活性。據報道，脾臟和臍帶血的淋巴細胞也可作為LAK來源。為了增強LAK活性，提高LAK療效，減輕IL－2的副作用，研究者們正在進行不懈的努力。
十、腫瘤浸潤性淋巴細胞
醫(yī)學家們將從腫瘤組織中分離到的淋巴細胞稱為“腫瘤浸潤性淋巴細胞”（TIL細胞)，并發(fā)現這種細胞在體外經白細胞介素2刺激后可大量增殖。這種刺激后增殖的TIL細胞又稱之為“腫瘤來源的激活細胞”。它具有比LAK細胞更強的特異的殺瘤活性。例如，黑色素瘤患者的TIL只對自體瘤細胞產生殺傷活性，而對自體正常細胞及同種異體瘤細胞無殺傷活性或活性很低。Rosenberg等報道，TIL經IL-2培養(yǎng)擴增后，其抗瘤效力比LAK細胞強50～100倍，而且只需少量的IL-2就可發(fā)揮效應，TIL以T淋巴細胞為主，另外還含有少量其它細胞。
近幾年來TIL的免疫生物學和功能研究有了較大的發(fā)展，由于其特異高效的殺瘤活性，在實驗研究及臨床應用中，已展現出用于臨床治療腫瘤的良好前景。
目前，已能夠從多種人類實體瘤（原發(fā)性、轉移性腫瘤)及惡性腹水中分離出TIL；在IL-2存在下，TIL能夠有效增殖達 1000倍以上，其經凍存復蘇后，仍然保持較好的增殖和殺瘤活性，這為臨床長期應用TIL提供了可能性。但TIL的研究尚處于早期階段，還有許多問題需要解決。
十一、“生物導彈”療法
導彈是現代化戰(zhàn)爭武器，具有強大的定向殺傷力。那么，什么是“生物導彈”呢？“生物導彈”像導彈一樣也是由載體和彈頭組成，是用于治療腫瘤的一種新式武器。
抗腫瘤的藥物治療、化療、放療、手術治療雖取得了可喜進展。對某些腫瘤通過單一療法或綜合治療可達治愈。但對一些常見腫瘤如胃癌、肺癌、肝癌等療效仍不理想，且用于治療腫瘤的化學藥物，同位素或毒素進入機體后，卻敵我不分。在殺傷癌細胞的同時，也殺傷了大量正常組織細胞。劑量一大，玉石俱焚，骨髓造血功能被破壞，消化道癥狀亦難以忍受。軍事上使用的導彈給人們以啟迪，科學家們設計制備出一種能識別敵我，分清好壞的“生物導彈”，以提高其殺傷腫瘤的效果及減少副作用。利用“生物導彈”治療腫瘤稱之為“導向療法”或“生物導彈”療法。
隨著細胞雜交瘤技術的進展，現已能制備抗腫瘤的特異性單克隆抗體。人們以能與腫瘤細胞結合的單克隆抗體作為“導向系統(tǒng)”即載體，以抗癌的物質，如化療藥物、同位素或細胞溶素（Lysin)作為“彈頭”，制備成“生物導彈”。通過載體（單克隆抗體)將彈頭（化療藥物、同位素或細胞溶素)運送到機體的腫瘤部位。它只殺傷腫瘤細胞，而不殺傷機體的正常組織細胞，具有很大的優(yōu)越性。動物實驗研究證明，“生物導彈”具有較好的抗癌效應。在人類肺癌、肝癌、胃癌的治療中雖也取得一定效果，但還只剛剛開始，需要進一步進行臨床研究觀察。可以預料，“生物導彈”療法在癌癥的治療中將會發(fā)揮強大的威力，可能還會有更多類型的“生物導彈”問世，根治腫瘤已為期不遠了。
十二、醫(yī)用“微型導彈”
醫(yī)用“微型導彈”單克隆抗體的問世，無疑是醫(yī)學界的上一場大革命。就以抗癌來說吧，把一些抗癌藥物或放射性同位素附在單克隆抗體上，這種微型定向“導彈”特異性高，殺傷力強，特別是對手術后殘存的癌細胞可以說是所向無敵，能防止癌的播散、復發(fā)。
迄今，單克隆抗體的應用已涉及醫(yī)學、農業(yè)、食品、環(huán)境等眾多領域；單克隆抗體已廣泛用于基礎研究、疾病的診斷、環(huán)境監(jiān)測、治療、預防、提純蛋白、優(yōu)生優(yōu)育等方面。目前國外正在研制一種新型的醫(yī)用“微型導彈”，用來治療“超級癌癥”艾滋病。
醫(yī)學家們正是利用單克隆抗體百發(fā)百中的導彈性質，來檢查各類病原微生物、寄生蟲以及毒物等，從而對疾病的早期診斷、流行病學調查等提供了非常準確、簡便而有效的方法。用于腫瘤診斷，它更具有獨特的優(yōu)點，能很準確地辨認腫瘤，從而早期發(fā)現癌癥。
由于單克隆抗體能特異地與相應抗原相結合，因此有些國家已開始用單克隆抗體來純化藥物。如采用單克隆抗體吸附工藝可以把粗制干擾素濃縮提純500倍。這種工藝也可廣泛用于各種生物制品，又如采用單克隆抗體生產提純尿激酶其吸附容量可達5升，一次可提純200克尿激酶，足以治療6000人次的中風病人。總之，“微型導彈”－－單克隆抗體方興未艾，正越來越廣泛地發(fā)揮它的威力，有著十分美好的發(fā)展前景。
