維A酸

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維A酸副作用;別名:德美克A、迪維、蕾婷A、羅復(fù)生、全反式維A酸、維甲酸、維生素A酸、維生素甲酸、維特明、Reten-A、Retinoic Acid;維A酸適應(yīng)癥:1.用于尋常痤瘡(對重癥囊腫性結(jié)節(jié)型無效)。2.用于角化障礙病如板層狀魚鱗病、毛囊角化病，扁平疣等。3.用于銀屑病、扁平苔蘚(包括口腔扁平苔蘚)、白斑、毛發(fā)紅糠疹和面部單純糠疹等，也可用于多發(fā)性尋常疣。4.口服本藥可治療急性早幼粒細(xì)胞白血病。5.用于癌的預(yù)防及治療癌前病變，如口腔黏膜白斑、喉乳頭狀瘤、發(fā)育不良癥等。6.皮膚惡性腫瘤，如鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞、蕈樣真菌病等。;維A酸藥理學(xué)作用:本品可由視黃醇與視黃醛在體內(nèi)轉(zhuǎn)變而來。因末端-COOH鏈方向不同可構(gòu)成兩種維A酸：全反式維A酸(ATRA)和13-順式維A酸(異維A酸，13-CRA)。本藥主要是調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞的有絲分裂和更新，使病變皮膚的增生和分化恢復(fù)正常。它能促進(jìn)毛囊上皮的更新、防止角質(zhì)栓的堵塞、抑制角蛋白的合成，從而使角質(zhì)層細(xì)胞黏合疏松、容易脫落，促使已有的粉刺去除，同時抑制形成新的粉刺。本藥外用于慢性日光性皮膚損害后，可促使表皮下結(jié)締組織新生。另外，本藥還能抑制惡性腫瘤細(xì)胞的增殖，對某些白血病細(xì)胞有誘導(dǎo)分化的作用。主要作用有：1.抗角化作用；2.維持皮膚、角膜、上呼吸道及泌尿生殖道上皮的正常結(jié)構(gòu)和功能；3.提高機(jī)體免疫功能；4.抗腫瘤作用，能阻止體內(nèi)某些致癌物質(zhì)的活化而具有防止癌變的作用，還能抑制白血病細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化為正常表型功能的白細(xì)胞。RA在靶組織細(xì)胞漿中與特異性細(xì)胞維A酸結(jié)合蛋白結(jié)合后，即進(jìn)入細(xì)胞核中，開始一系列特殊的生化反應(yīng)。ATRA對急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的治療作用主要是以PML-RARα基因靶點，來調(diào)節(jié)降解PML-RARα蛋白，引起分化而達(dá)到誘導(dǎo)分化的作用。陳惠黎等發(fā)現(xiàn)，用RA處理肝癌細(xì)胞株SMMC-7721，3、6、24h后其N-ras基因轉(zhuǎn)錄的mRNA含量分別被抑制70.4%、91.6%和93.6%。用流式細(xì)胞儀測定細(xì)胞周期中各時相的細(xì)胞百分比，經(jīng)RA處理3天的細(xì)胞G2＋M時相的比例下降，而G0/G1比例上升，提示RA抑制癌細(xì)胞生長主要是阻斷了癌細(xì)胞由G0/G1向G2＋M期過渡。觀察染色體可見SMMC-7721細(xì)胞的染色體數(shù)為38～110條，主流范圍為48～56條，大部分為超二倍體，占82%，二倍體細(xì)胞僅占4%。而RA處理3天的細(xì)胞含染色體41～102條，主流范圍為44～50條，二倍體細(xì)胞占15%，亞二倍體相對較多。可見RA影響肝癌細(xì)胞的染色體數(shù)目，使其恢復(fù)成正常的二倍體。

分類名稱

一級分類：抗腫瘤藥物二級分類：其他抗腫瘤藥物三級分類：

藥品英文名

Tretinoin

藥品別名

德美克A、迪維、蕾婷A、羅復(fù)生、全反式維A酸、維甲酸、維生素A酸、維生素甲酸、維特明、Reten-A、Retinoic Acid

藥物劑型

1.片劑：10mg，20mg；2.乳膏劑：0.025%，0.05%，0.1%；3.凝膠劑：0.01%，0.025%，0.05%；4.外用溶液：0.05%。

藥理作用

本品可由視黃醇與視黃醛在體內(nèi)轉(zhuǎn)變而來。因末端-COOH鏈方向不同可構(gòu)成兩種維A酸：全反式維A酸(ATRA)和13-順式維A酸(異維A酸，13-CRA)。本藥主要是調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞的有絲分裂和更新，使病變皮膚的增生和分化恢復(fù)正常。它能促進(jìn)毛囊上皮的更新、防止角質(zhì)栓的堵塞、抑制角蛋白的合成，從而使角質(zhì)層細(xì)胞黏合疏松、容易脫落，促使已有的粉刺去除，同時抑制形成新的粉刺。本藥外用于慢性日光性皮膚損害后，可促使表皮下結(jié)締組織新生。另外，本藥還能抑制惡性腫瘤細(xì)胞的增殖，對某些白血病細(xì)胞有誘導(dǎo)分化的作用。主要作用有：1.抗角化作用；2.維持皮膚、角膜、上呼吸道及泌尿生殖道上皮的正常結(jié)構(gòu)和功能；3.提高機(jī)體免疫功能；4.抗腫瘤作用，能阻止體內(nèi)某些致癌物質(zhì)的活化而具有防止癌變的作用，還能抑制白血病細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化為正常表型功能的白細(xì)胞。RA在靶組織細(xì)胞漿中與特異性細(xì)胞維A酸結(jié)合蛋白結(jié)合后，即進(jìn)入細(xì)胞核中，開始一系列特殊的生化反應(yīng)。ATRA對急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的治療作用主要是以PML-RARα基因靶點，來調(diào)節(jié)降解PML-RARα蛋白，引起分化而達(dá)到誘導(dǎo)分化的作用。陳惠黎等發(fā)現(xiàn)，用RA處理肝癌細(xì)胞株SMMC-7721，3、6、24h后其N-ras基因轉(zhuǎn)錄的mRNA含量分別被抑制70.4%、91.6%和93.6%。用流式細(xì)胞儀測定細(xì)胞周期中各時相的細(xì)胞百分比，經(jīng)RA處理3天的細(xì)胞G₂＋M時相的比例下降，而G₀/G₁比例上升，提示RA抑制癌細(xì)胞生長主要是阻斷了癌細(xì)胞由G₀/G₁向G₂＋M期過渡。觀察染色體可見SMMC-7721細(xì)胞的染色體數(shù)為38～110條，主流范圍為48～56條，大部分為超二倍體，占82%，二倍體細(xì)胞僅占4%。而RA處理3天的細(xì)胞含染色體41～102條，主流范圍為44～50條，二倍體細(xì)胞占15%，亞二倍體相對較多�？梢奟A影響肝癌細(xì)胞的染色體數(shù)目，使其恢復(fù)成正常的二倍體。

藥動學(xué)

本藥外用可有少量被皮膚吸收，大面積或長期應(yīng)用在慢性泛發(fā)性皮膚病(如魚鱗病)中吸收量增加。吸收后與維生素A在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物和活性形式相同，主要是在葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的催化下生成葡萄糖醛酸酯化代謝物而排出體外。外用量的5%隨尿排出�？诜昭杆�，t_max2～3h，隨后血藥濃度迅速降低。血漿半衰期個體差異較大，平均為10～20h。在肝內(nèi)代謝，經(jīng)氧化成為羧酸等代謝產(chǎn)物，并與葡萄糖醛酸結(jié)合從大小便中排出，一般2～5天可排泄殆盡，體內(nèi)無藥物蓄積。

適應(yīng)證

1.用于尋常痤瘡(對重癥囊腫性結(jié)節(jié)型無效)。2.用于角化障礙病如板層狀魚鱗病、毛囊角化病，扁平疣等。3.用于銀屑病、扁平苔蘚(包括口腔扁平苔蘚)、白斑、毛發(fā)紅糠疹和面部單純糠疹等，也可用于多發(fā)性尋常疣。4.口服本藥可治療急性早幼粒細(xì)胞白血病。醫(yī)學(xué)全在.線m.f1411.cn5.用于癌的預(yù)防及治療癌前病變，如口腔黏膜白斑、喉乳頭狀瘤、發(fā)育不良癥等。6.皮膚惡性腫瘤，如鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞、蕈樣真菌病等。

禁忌證

1.急性和亞急性皮炎、濕疹類皮膚病患者禁用。2.孕婦(有致畸作用)禁用。

注意事項

1.慎用：(1)兒童；(2)曬傷；(3)肝、腎功能不全者。2.本藥用于治療痤瘡時，起初數(shù)周原有癥狀可能暫時加劇，此時應(yīng)繼續(xù)堅持治療。有些患者的治療效果在2～3周后出現(xiàn)，6周以上可達(dá)到最佳療效，但也有某些患者需連續(xù)治療至少3個月方可見治療效果。3.若患者曾經(jīng)或正在使用脫屑藥治療時，應(yīng)待脫屑藥的作用消失后再使用本藥。4.治療開始可采取隔日用藥或每3天用一次藥的治療方案，并先采用刺激性小和濃度低的乳膏劑或凝膠劑，待能耐受后再改用效應(yīng)強(qiáng)或濃度高的制劑。5.由于本藥與過氧苯甲酰在同一時間、同一部位外用有物理性配合禁忌，因此當(dāng)二者合用時應(yīng)早晚交替使用。6.本藥應(yīng)避免與其他抗角化藥(如水楊酸等)一起用，若為增加療效而使用其他抗角化藥以及全身應(yīng)用抗生素時，給藥時間應(yīng)與本藥錯開。7.用藥部位應(yīng)避免強(qiáng)烈陽光照曬，因此本藥宜夜間使用。8.不宜大面積使用，日用量不應(yīng)超過20g。9.外用應(yīng)避免用于皮膚較薄的皺褶部位，并注意濃度不宜過高(0.3%以下較為適宜)，以免引起紅斑、脫皮，灼熱或微痛等局部刺激。這些反應(yīng)如果輕微，應(yīng)堅持繼續(xù)治療；如果反應(yīng)嚴(yán)重，應(yīng)即刻停藥。

不良反應(yīng)

1.長期大劑量口服用藥，易引起維生素A中毒，主要表現(xiàn)為皮膚干燥、脫屑、黏膜炎、肌肉痛、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉。上述癥狀出現(xiàn)者應(yīng)減量或停藥。2.少數(shù)患者可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶及血清三酰甘油升高、蛋白尿、血沉加快等。3.維A酸綜合征(ritinoicacidsyndrome，RAS)少數(shù)APL病例治療過程中發(fā)生RAS，即發(fā)熱、肺浸潤、胸腔積液，有時出現(xiàn)全身水腫、心包積液及肝腎功能損害。滲出、積液、水腫等可能因毛細(xì)血管通透性增加所致，地塞米松常有較好療效。4.應(yīng)用ATRA治療APL1～3周，部分患者出現(xiàn)白細(xì)胞增高，可高達(dá)數(shù)萬至十?dāng)?shù)萬，嚴(yán)重者危及生命，加用細(xì)胞毒藥物可減輕。5.在治療的最初幾周，可能會出現(xiàn)紅斑、灼痛、瘙癢或脫屑現(xiàn)象。待皮膚適應(yīng)后，這些現(xiàn)象將消失。另外，治療部位皮膚也可以起泡、結(jié)痂、色素增加或減退以及有溫?zé)岣�、輕刺痛感。6.口服本藥可產(chǎn)生頭痛、頭暈、口干、脫屑、脫發(fā)、厭食、惡心等不良反應(yīng)。醫(yī)/學(xué)全在線m.f1411.cn

用法用量

1.外用：(1)尋常痤瘡：每天1次，于睡前將藥輕輕涂于患處；(2)魚鱗病、銀屑病等：每天1～2次，用畢應(yīng)洗手；(3)治療光照損傷性皮膚損害：用維A酸霜晚間使用，每周使用1～3次可不斷改善癥狀，一年內(nèi)達(dá)到最大效果，治療時必須避免陽光照射。2.口服給藥：一般每天60～80mg，分3～4次服用。3.口服：治療白血病，ATRA，每天45mg/m²，分次口服，6～8周為1個療程。完全緩解后應(yīng)維持治療(與其他化療藥物交替治療)，至少維持3年；治療皮膚病，每天30～60mg，分2～3次口服或遵醫(yī)囑。4.局部用藥：可用軟膏或冷霜涂敷病灶處。

藥物相應(yīng)作用

1.與皮質(zhì)激素、抗生素等合用可增強(qiáng)本藥治療嚴(yán)重皮膚病的療效。2.與西咪替丁、環(huán)孢素、地爾硫卓、紅霉素、維拉帕米、酮康唑的合用可引起本藥的血漿濃度增加，并可能導(dǎo)致維A酸中毒。3.與清潔劑、痤瘡制劑、含脫屑藥制劑(如間苯二酚、水楊酸、硫黃)、含乙醇制劑(如收斂劑、剃須霜、洗劑)、異維A酸、藥用肥皂合用，可加劇皮膚刺激或干燥。4.與光敏感藥共用可增加光敏感危險性。5.同時服用谷維素、維生素B₁、維生素B₆等藥物，可使本藥頭痛等不良反應(yīng)減輕或消失。6.與戊巴比妥、苯巴比妥、利福平聯(lián)用可以引起本藥的血漿濃度下降。

專家點評

Bollag等最先應(yīng)用ATRA霜劑(或軟膏)局部涂擦治療皮膚癌及癌前病變，67例患者中59例有效。Peck等用口服ATRA治療基底細(xì)胞癌，18%病變完全消失，62%縮小，20%無變化。ATRA對APL有突出療效。緩解后應(yīng)立即接受常規(guī)化療進(jìn)行鞏固治療。國外近來主張治療一開始即同時應(yīng)用ATRA加化療，使更快達(dá)到完全緩解，并降低復(fù)發(fā)率。維A酸類化合物是目前最受重視的分化誘導(dǎo)劑。在體外，人類髓性白血病細(xì)胞株HL-60、V937和部分人類新鮮白血病細(xì)胞在13-CRA及其異構(gòu)體ATRA誘導(dǎo)作用下，可以分化為正常細(xì)胞或近似正常細(xì)胞。由于有效率高、無骨髓抑制等優(yōu)點，ATRA已成為治療APL的首選藥物，但單藥應(yīng)用緩解期較短，多與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，以提高療效，減少治療相關(guān)綜合征的發(fā)生。為了減低維A酸治療的不良反應(yīng)，通過改造結(jié)構(gòu)獲得了第三代維A酸類化合物，如AM80、AM580等，分化誘導(dǎo)作用均比RA強(qiáng)10倍左右。一項研究證明0.025%維A酸霜外用聯(lián)合口服維生素C治療黃褐斑的顯效率為30%，總有效率為65%，優(yōu)于單純口服維生素C組。長期外用維A酸可使光老化皮膚臨床癥狀和病理變化得到改善。Kligman l993年報道7例60～69歲面部光化性損害的患者外用全反式維A酸5～6年后組織學(xué)改變明顯改善。治療前的表皮非典型變化、發(fā)育不良和萎縮均減輕，表皮增厚，皮突再現(xiàn)，黑素小體減少且分布均勻，真皮纖維的退行性改變消失，出現(xiàn)新生膠原，成纖維細(xì)胞增生活躍，基質(zhì)增加，微血管增多，多普勒證實皮膚血流量增加。結(jié)論是全反式維A酸外用能逆轉(zhuǎn)早期光老化皮損。醫(yī)學(xué)全/在線m.f1411.cn

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