遺傳咨詢的病例舉例

　　本節(jié)舉出一些遺傳咨詢中的常見實(shí)例加以分析。

　　例1某婦女曾生育過一先天愚型患兒，現(xiàn)再次妊娠，懼怕再生同病患兒前來咨詢。

　　對(duì)此病人需先核實(shí)患兒核型是否21三體性。如果證實(shí)核型為47，XX（XY)，＋21，則其再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為1／650～1／1000。如果此婦女已32歲則再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加至1／1000（即6倍到10倍)。又如發(fā)現(xiàn)母親為易位型攜帶者，則風(fēng)險(xiǎn)率大大增高，此時(shí)應(yīng)囑該婦女作絨毛、羊水細(xì)胞的產(chǎn)前細(xì)胞遺傳學(xué)診斷。

　　例2 某男性，38歲，兩次結(jié)婚，第一妻妊娠8次均于妊娠2個(gè)月左右流產(chǎn)，故離婚，與第二妻婚后，女方受孕次亦均在3個(gè)月內(nèi)流產(chǎn)，要求明確流產(chǎn)原因及是否能再妊娠。

　　本例顯然是男方問題，特別是因?yàn)樵谠儐柌∈分械弥�其第一妻與其離異后再婚生育正常。在3個(gè)月內(nèi)自然流者50％的病因是由于染色體異常，特別是男方原因引起的更是如此，故首先檢查了男女雙方核型。女方核型正常，男主有13號(hào)染色體間的平衡易位t(13q;13q)。這類完全的羅氏易位攜帶者有5種：t(13q;13q)；t(14q;14q)；t(15q;15q)；t(21q;21q)及t(22q;22q)。由于這類易位不能形成正常的配子，故不可能有正常的后代，這時(shí)應(yīng)勸男方作絕育術(shù)，如雙方同意可進(jìn)行人工授精領(lǐng)養(yǎng)。如果是非同源羅氏平衡易位，如t(13q;13q)等，則仍有3／4的機(jī)會(huì)生產(chǎn)畸形兒、流產(chǎn)或生育同樣的攜帶者，危害后代極大，也應(yīng)勸阻再次妊娠。

　　例3 一對(duì)新婚夫婦，由于女方的弟弟患有苯酮尿癥（PKU)，害怕今后會(huì)生育PKU患兒前來咨詢。

　　此例應(yīng)首先證實(shí)女方弟弟是否確為PKU患者，因高苯丙氨酸血癥伴尿中苯丙氨酸旁路代謝產(chǎn)物增多有高度異質(zhì)性，至少有8種類型，故先要確診其為經(jīng)典的苯丙氨酸羥化酶缺乏的PKU。如果證實(shí)，則其父母應(yīng)為雜合子攜帶者。這對(duì)夫婦女方為攜帶者的概率為2／3，男方為攜帶者的概率可從我國PKU人群發(fā)病率計(jì)出。根據(jù)國內(nèi)11省、市新生兒篩查資料，PKU發(fā)病率為1：16500，由此算出基因頻率約為0.0078，攜帶者的頻率為1／65（2pq)，故生育患兒風(fēng)險(xiǎn)為1／65×2／3×1／4＝1／390，風(fēng)險(xiǎn)率不高。如果風(fēng)險(xiǎn)率高者，比如一對(duì)夫婦已生育過1例PKU患兒要求再次妊娠時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)率則高達(dá)1／4。此時(shí)，一方面應(yīng)向求診者說明再次生育患兒的危險(xiǎn)性；同時(shí)也可告知目前我國已能應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR)結(jié)合寡核苷酸探針技術(shù)對(duì)我國已發(fā)現(xiàn)的11種PKU點(diǎn)突變(約占70％病例)進(jìn)行產(chǎn)前診斷，提供咨詢者選擇。

　　例4一對(duì)夫婦生了一個(gè)嚴(yán)重先天性聾啞患兒，此患兒呈單純聾啞而無其他異常表現(xiàn)，他們前來咨詢?nèi)绻�再生育出現(xiàn)聾啞兒的機(jī)會(huì)。

　　聾啞是非常復(fù)雜的癥候群，有遺傳性的，也有環(huán)境因素引起的；有先天性的，也有遲發(fā)的；有單純性的，也有合并其他畸形的；有完全性的。也有不完全性的。所以對(duì)待這種情況，請(qǐng)耳鼻喉科專家會(huì)診明確初步診斷是明智的。據(jù)估計(jì)耳聾發(fā)病率約為0.1%，與遺傳病因素有關(guān)的病因達(dá)127種以上，有高度的遺傳異質(zhì)性。先天性耳聾屬常染色體隱性遺傳者占75％左右，常染色體顯性遺傳者占3％，其他原因不明者中相當(dāng)一部分為多基因遺傳，占20％，X連鎖遺傳者罕見（2％以下)。在確定上述遺傳因素前還要仔細(xì)排除環(huán)境因素，諸如風(fēng)疹、核黃疸、腦膜炎等。對(duì)嚴(yán)重性耳聾再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)可以根據(jù)Stevenson等的經(jīng)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)率（empiric risk rate)來判斷（表12－2)。

　　有了表12－2列出的數(shù)字，還應(yīng)考慮咨詢者的實(shí)際情況。例如父母正常又非近親結(jié)婚，生育一例患兒，按表12－2再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為1／6，但如果生育了3個(gè)正常小孩，則再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可低于1／6。本例父母正常又非近親結(jié)婚，故再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)估計(jì)為1／6。當(dāng)然，如果患兒伴有其他癥狀，就應(yīng)力求作出疾病或某種綜合征的較為準(zhǔn)確的診斷，再作再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)。

表12－2 同胞或子女患先天性耳聾的風(fēng)險(xiǎn)

　　聾啞患者由于難覓對(duì)象經(jīng)常與聾啞人結(jié)婚，如果大部分為常染色體隱性遺傳來估計(jì)，他們的子女應(yīng)全部為聾啞患者，但實(shí)際調(diào)查結(jié)果約70％子女不發(fā)病，這是由于大多數(shù)父母攜帶者的是非等位隱性基因，因而出現(xiàn)雙重雜合子而不發(fā)病的現(xiàn)象，因此對(duì)于父母聾啞的咨詢應(yīng)是謹(jǐn)慎的。盡管如此，他們生育聾啞子女的風(fēng)險(xiǎn)仍高達(dá)30％，故應(yīng)囑絕育為好（參閱第四章)。

　　例5 一對(duì)夫婦因生育了一個(gè)智力低下（mental retardation,MR)的患兒前來就診，咨詢能否治療？如再生育是否會(huì)出現(xiàn)同樣情況？

　　本例是醫(yī)生經(jīng)常見到并十分棘手的問題，臨床診斷常為“大腦發(fā)育不全”而無病因診斷。由于導(dǎo)致智力低下的原因非常多，而且許多原因又難以鑒別，所以比較合理的方法是抓住那些主要原因，以圖得出初步印象。這些原因有下列幾方面：

　�。�1)染色體�。喝旧�體病中，21三體性是引起智力低下最常見的原因，占MR的10％左右。列第二位的是脆性X綜合征。因此對(duì)智力低下的患兒作染色體檢查是必要的。

　�。�2)單基因病：常染色本顯性遺傳（AK)的智力低下較少見，而常染色體隱性遺傳（AR)的則較多見，如苯酮尿癥、半乳糖血癥、同型胱氨酸尿癥、溶酶體貯積癥（尤其是粘多糖病)、小頭畸形等。這類疾病約占MR的5％左右。X連鎖隱性遺傳病引起智力低下者首推G6PD缺乏癥，導(dǎo)致新生兒黃疸誘發(fā)核黃疸，但在長江以北地區(qū)少見。

　　（3)多基因�。哼@類疾病占MR 的15％－20％，但往往表現(xiàn)為輕至中度智力低下，雙親智商偏低。

　�。�4)環(huán)境因素：包括產(chǎn)傷、新生兒窒息缺氧、風(fēng)疹、巨細(xì)胞病毒、致畸藥物或毒物、宮內(nèi)生長遲緩等。

　　所以對(duì)智力低下兒求咨詢時(shí)，應(yīng)先了解病史、生產(chǎn)史、家族史及檢測智商（或根據(jù)自理生活能力、語言能力或?qū)W習(xí)成績作智力初步判斷)了解智力低下的程度，盡可能排除環(huán)境因素，最后根據(jù)伴發(fā)癥狀或體征作出擬診。伴有形態(tài)學(xué)異常者必須作染色體檢查。疑患遺傳性代謝病者應(yīng)做相應(yīng)的生化學(xué)或分子遺傳診斷。如果仍然找不出原因，就可能為多基因智力低下或其它未知病因。

　　咨詢者最關(guān)心的是治療問題，對(duì)于一些查明原因的代謝病如苯酮尿癥、半乳糖血癥、家族性甲狀腺腫，可早期進(jìn)行預(yù)防性治療.,“禁其所忌”效果很好。其次，咨詢者關(guān)心的是再生育問題，應(yīng)告知防治MR應(yīng)首先著眼于圍產(chǎn)期保健，特別是避免產(chǎn)傷、新生兒窒息、缺氧等情況；對(duì)父母中有G6PD缺乏者應(yīng)及早查臍血，如發(fā)現(xiàn)嬰兒G6PD缺乏應(yīng)采取措施防止核黃疸出現(xiàn)；對(duì)染色體異常者，如要再生育則必須作產(chǎn)前細(xì)胞學(xué)診斷。

　　應(yīng)該承認(rèn)并向咨詢講清，目前大多數(shù)智力低下兒尚無有效的藥物，故應(yīng)對(duì)智商高低不同者分別加以處理：智商在50－70者可訓(xùn)練做簡單性技術(shù)工作或進(jìn)弱智學(xué)校；智商在35－49者只能自理生活；智商在35以下者，則只能由他人照顧和監(jiān)護(hù)。至于再次生育的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)依不同疾病而定。如考慮為多基因遺傳的，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)＜50％，如已生育2個(gè)智力低下患兒則再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增至10％，患兒二級(jí)親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約為1％

　　例6 一女性，22歲，由于本人無月經(jīng)，外生殖器發(fā)育異常，前來求診，咨詢是否可結(jié)婚，婚后有無生育。

　　體檢中發(fā)現(xiàn)該女性陰蒂肥大，呈龜頭狀，陰道末端與尿道同一開口，第二性征呈女性，乳房發(fā)育，腋毛與陰毛均呈女性分布，子宮、輸卵管及卵巢可捫及。由于外生殖器特點(diǎn)及無月經(jīng)應(yīng)考慮兩性畸形的可能性，此時(shí)作染色體檢查是必要的。因?yàn)閮尚曰�形分布真性與假性兩類：真性具有兩種性別表型，既有睪丸又有卵巢，核型多為46，XY／46，XX嵌合體，而男性假兩性畸形，即睪丸女性化綜合征，核型為46，XY，具有女性性征（參閱第75頁)。本例核型檢查結(jié)果為46，XX／46，XY，結(jié)合臨床表現(xiàn)診斷為真性兩性畸形。這類問題的處理宜極慎重，要充分考慮其性腺及外生殖器發(fā)育情況、年齡、社會(huì)性轉(zhuǎn)化。在剖腹探查后發(fā)現(xiàn)左側(cè)為卵睪，由于卵睪有可能惡性變，故建議切除，手術(shù)將陰道和尿道分開并做陰道成形術(shù)，這樣婚后有正常性生活，并有可能妊娠。

　　例7G 一位婦女，有一健康女孩已4歲，最近生育第二胎為男孩，于出生4天后出現(xiàn)嚴(yán)重新生兒溶血性黃疸，抽搐死亡，前來咨詢?cè)�因及今后能否再生育健康男孩�?/P>

　　這種情況應(yīng)考慮三種可能性：

　�。�1)Rh血型不符合：這種情況在我國不多見，因我國人群中Rh陰性血型僅占1％－3％。為排除Rh血型不符合可作母親Rh血型檢查，如母親為Rh陽性，則可排除。

　�。�2)ABO血型不符合：例如母親為O型血，父親為A型、B型或AB型，導(dǎo)致胎兒為A型或B型。母親的抗A或抗B抗體通過胎盤進(jìn)入胎血可發(fā)生免疫性溶血反應(yīng)致核黃疸，可致命或?qū)е轮橇Φ拖�，這種情況在我國比較常見，北方約半數(shù)新生兒黃疸是由此引起。但僅查出母子ABO血型不合還不能確診，尚需檢查新生兒血中否有抗A或抗B抗體，母血中抗A或抗B和抗體滴度也應(yīng)相當(dāng)高。ABO血型不合導(dǎo)致溶血一般較輕，引起核黃疸致死者較少見。

　�。�3)G6PD缺乏癥：這是我國南方新生兒溶血性黃疸最常見的原因，據(jù)統(tǒng)計(jì)占這類黃疸病例的1／2左右（參閱第八章)。

　　本例除應(yīng)查證父母新生兒ABO、Rh血型外，應(yīng)查母親血G6PD活性。盡管第二胎男孩已故，仍應(yīng)多考慮為G6PD缺乏癥致死。應(yīng)囑咨詢者如再生育時(shí)應(yīng)留臍血作G6PD活性檢查。如證實(shí)嬰兒為G6PD缺乏，則應(yīng)在黃疸出現(xiàn)前或早期服用苯巴比妥鈉，并及時(shí)用光線療法阻止黃疸發(fā)展，必要時(shí)換血以挽救患兒生命。

　　例8　一婦女在婚后才得知丈夫患有癲癇病，擔(dān)心下代會(huì)出現(xiàn)癲癇病患兒，特來咨詢。

　　癲癇原因極為復(fù)雜，可以由環(huán)境因素（如產(chǎn)傷、腦外傷、感染等后遺癥)引起，也可由遺傳因素所致。如果經(jīng)神經(jīng)科醫(yī)生會(huì)診后診斷為原發(fā)性癲癇者，則應(yīng)詳細(xì)了解患者家族史。若系譜分析認(rèn)為常染色體顯性遺傳，則這對(duì)夫婦生育患兒風(fēng)險(xiǎn)達(dá)50％，應(yīng)勸其不要生育，或用人工授精或領(lǐng)養(yǎng)代替。如不符合孟德爾遺傳方式則可能為多基因遺傳（大多數(shù)情況下如此)，此時(shí)可參考表12－3列出的經(jīng)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)概率回答咨詢者。

表12－3 原發(fā)性全身性癲癇的遺傳風(fēng)險(xiǎn)

　　例9一對(duì)夫婦曾生育過一個(gè)無腦兒，擬再生育，前來咨詢是否會(huì)再生育先天性畸形兒。

　　單純性無腦兒（不伴其他畸形)屬多基因遺傳病，其發(fā)病率在我國北方較高，與其他開放性神經(jīng)管畸形一起統(tǒng)計(jì)可達(dá)1％以上，南方較少。其再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（包括其他開放性神經(jīng)管缺損)為5％左右。如在其他親屬中有神經(jīng)管缺損，則再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)按表12－4的經(jīng)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)概率估計(jì)。

12－4 無腦兒及脊柱裂的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

　　一般性的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)不會(huì)使咨詢者滿意，應(yīng)告訴咨詢者本病產(chǎn)前診斷的可行性及可靠性，以解除其精神壓力。

　　例10　一孕婦，10多年來一直在某化工廠工作，擔(dān)心其將出生小孩會(huì)出現(xiàn)畸形，前來咨詢。

　　人們往往因妊娠期接觸過化學(xué)毒物，服用過某些藥物，有病毒感染史或有從事與電離輻射有關(guān)工作的歷史前來咨詢，這是一類非常難以回答的問題。因?yàn)檫@些有害化學(xué)物質(zhì)或射線的種類、劑量、接觸及時(shí)間長短等都難以或無法估測。一般而言，已肯定能致畸的藥物有：抗麻風(fēng)藥（如反應(yīng)停)、抗凝血藥（如新雙香豆素)、酒精、抗癌藥（氨基蝶啶等)、抗精神病藥（如鋰化合物)、抗癲癇藥（苯妥英鈉)等。至于其他工業(yè)化學(xué)制品、激素類致畸效應(yīng)尚未確定。感染如風(fēng)診、巨細(xì)胞病毒、肝炎病毒、弓形體、梅毒都有可能引起畸胎。至于輻射則可有致突變或致染色體畸變效應(yīng)。遇到這類咨詢時(shí)，弄清下列問題對(duì)處理會(huì)有所助益。

　�。�1)接觸的是哪種有害物質(zhì)？接觸時(shí)間長短？接觸程度（密切接觸或一般接觸)？

　�。�2)妊娠的哪個(gè)時(shí)期接觸過？因?yàn)槿焉锏?0－60天是高度敏感期，胎兒易受累，但2個(gè)月后胎兒敏感性迅速降低。

　　以上總是在大多數(shù)情況下是難以弄清的，即使咨詢者能比較準(zhǔn)確的回答您的問題，比如說，她在妊娠的4－5周患過風(fēng)診，今后她生育的小孩是否一定會(huì)出現(xiàn)先天畸形，亦甚難估計(jì)。故遇到這類問題只能根據(jù)以下原則處理：

　　（1)如果服用或接觸是不是以上已知的化合物或藥物，也無上述已知能致畸病毒的感染（可由病原體的基因診斷而獲得一定信息)，接觸射線也不是長期（特別是性腺)，即使接觸也不是胎兒的敏感期，這時(shí)可向咨詢者講明致畸可能性甚小的道理，消除其畏怯心理。

　�。�2)咨詢者應(yīng)脫離有害物質(zhì)接觸，如暫時(shí)或永久調(diào)換工種，或調(diào)換單位。

　�。�3)若為射線接觸，可作外周血染色體檢查、姐妹染色體交換率（SCE)測定或微核試驗(yàn)，以期獲得是否照射過量的證據(jù)。

　�。�4)到妊娠14－24周作B超檢查，可以發(fā)現(xiàn)胎兒外表畸形，甚至腸道或先天性心臟畸形。

　　本例可按上述原則處理。