8.6.5空氣濾過
空氣凈化的手段主要是濾過，采用不同的濾過方法和過濾介質，濾除空氣中的微粒。
１．空氣濾過機理
空氣濾過屬于介質濾過，也分為表面濾過與深層濾過，同時也存在著慣性作用、擴散作用、攔截作用和靜電作用。
２．空氣濾過的影響因素
１）微粒的大小大粒徑的粒子由于慣性、攔截作用顯著容易濾除；小粒徑的粒子擴散作用顯著，易被介質吸附而被濾除；中等粒徑的粒子濾過效率低。
２）濾過風速
３）介質纖維直徑和密實性
４）附塵作用
３．空氣濾過器
１）初效濾過器
２）中效過濾器
３）高效濾過器
8.6.6潔凈室的設計
１．設計的標準制劑生產(chǎn)廠房的內部布置必須根據(jù)藥品的種類、劑型以及生產(chǎn)工序、生產(chǎn)要求等合理劃分區(qū)域，通常分為一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)、無菌區(qū)。一般生產(chǎn)區(qū)沒有潔凈度要求；控制區(qū)的潔凈度要求為10萬級；潔凈區(qū)的潔凈度要求為1萬級的一般無菌工作區(qū)；無菌區(qū)的潔凈度要求為100級。
２．潔凈室的氣流形式
１）層流 由高效濾過器送來的潔凈空氣，如果是以層流形式進入潔凈室，則可達到100級的潔凈度。分為水平層流與垂直層流兩種形式。
２）亂流（紊流）潔凈空氣以亂流的形式進入潔凈室，只能稀釋含塵空氣，達到10萬級的潔凈度。
8.7注射劑的滅菌及無菌技術【掌】
8.7.1概述
１．滅菌法的概念
是指用熱力或其他適宜方法將物質中的所有微生物殺滅或除去的方法。滅菌效果以殺滅芽胞為準。而“防腐”指的是用低溫或化學藥片防止和抑制微生物生長繁殖；“消毒”指的是用物理或化學方法將病原微生物殺死。注意區(qū)分此三個概念。
２．藥劑學中滅菌原則既要除去或殺滅微生物，又要保證藥物的穩(wěn)定性、有效性與安全性。
8.7.2物理滅菌法
１．干熱滅菌法指利用火焰或干熱空氣進行滅菌的方法。
１）火焰滅菌法不適宜藥品的滅菌，而適用于金屬、玻璃、陶瓷等物品的滅菌。
２）干熱空氣滅菌法在高溫干熱空氣中滅菌的方法。本法穿透力弱、滅菌溫度較高，滅菌時間較長。藥典規(guī)定為160℃~170℃需2小時以上；170℃~180℃需1小時以上；250℃需45分鐘。熱原經(jīng)250℃30分鐘或200℃以上45分鐘可遭破壞。本法適用于既耐熱又不允許濕氣穿透的物品的滅菌，如注射用油、油脂性基質、玻璃容器、耐高溫的藥粉等。
２．濕熱滅菌法在飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽中進行滅菌的方法。此法滅菌效率高，因為有水分存在，蒸汽潛熱大、穿透力強，使微生物的蛋白質更容易變性或凝固而死亡。
１）煮沸滅菌法是把待滅菌的物品放入沸水中加熱滅菌的方法，通常煮沸時間為30~60min。
２）流通蒸汽滅菌法是在常壓下用100℃流通蒸汽加熱殺滅微生物的方法，通常滅菌時間為30~60min。
流通蒸汽法和煮沸滅菌法的滅菌效果不如熱壓滅菌法可*，不能保證殺滅所有的芽胞，但操作簡便、使用安全。適用于一些不耐熱且容量小的肌肉注射劑，還可以考慮加入抑菌劑。
３）熱壓滅菌法是用大于常壓的飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。
（１）特點滅菌可*，能殺滅所有細菌繁殖體和芽胞，應用廣泛。
（２）滅菌條件
115℃（67kPa），30min；121℃（97kPa），20min；126℃（139kPa），15min。
（３）適用范圍凡能耐受高壓蒸汽的制劑（如輸液、注射液、眼藥水、合劑等）、玻璃、金屬容器、瓷器、橡膠塞、膜濾過器等均能采用此法。
（４）使用該法的注意事項：ａ必須使用飽和蒸汽；ｂ必須將滅菌器內的空氣排除；ｃ滅菌時間必須從全部藥液溫度達到要求溫度時算起；ｄ為避免壓力和溫差太大而使物品沖出或玻璃瓶炸裂，滅菌完畢后必須使壓力逐漸降到0，才能放出鍋內蒸氣，緩慢打開滅菌鍋。
４）影響濕熱滅菌的因素
（１）細菌的種類與數(shù)量
（２）藥物的性質與滅菌的時間
（３）蒸氣的性質應使用飽和蒸氣
（４）介質的性質
５）低溫間歇滅菌法適用于不耐高溫的制劑的滅菌。但費時、對芽胞的殺滅效果不理想，必要時應加入抑菌劑。
３．射線滅菌法
１）γ-射線輻射滅菌法特點是不升高被滅菌產(chǎn)品的溫度，穿透性強，適用于維生素、抗生素、激素、醫(yī)療器械、高分子材料等不耐熱的物品的滅菌。還可對已包裝好的制劑滅菌，可減少污染。
２）紫外線滅菌法最強滅菌的紫外線波長是254nm。其滅菌的機理是，紫外線作用于微生物核酸蛋白，促使其變性，同時空氣受紫外線照射產(chǎn)生微量臭氧，從而起共同殺菌作用。本法適用于物體表面、無菌室的空氣及蒸餾水的滅菌。
３）微波滅菌法該法適用于水性藥液的滅菌，具有快速、均勻、節(jié)能、環(huán)保等特點。
４．濾過除菌法是指用除菌濾器除去活的或死的微生物的一種方法。常用的除菌濾器有微孔薄膜濾器(孔徑0.22μm)或G6號垂熔玻璃漏斗。本法適用于對熱不穩(wěn)定的藥物溶液，以及水和氣體的除菌。除菌過程要在無菌條件下操作，以免污染。
 
藥劑學輔導7
8　注射劑與滴眼劑（2）

8.7.3 D、Z、F、F0值的意義
１．D值 微生物的耐熱系數(shù)，指在一定溫度下，將微生物殺滅90%所需的時間。以分鐘表示。
２．Z值
滅菌的溫度系數(shù)，指某一種微生物的D值減少到原來的1/10（下降一個對數(shù)單位）時，所需升高的溫度值（℃），通常取10℃。
３．F與F0值 是驗證滅菌方法可*性的參數(shù)，具有簡單、準確、靈敏的特點。
１）F值 是驗證干熱滅菌法滅菌效果的參數(shù)，其參比溫度是170℃；
２）F0值 是相當于121℃熱壓滅菌時，殺滅容器中全部微生物所需要的時間。
（１）物理F0值
參比溫度是121℃，是以最耐熱的嗜熱脂肪芽胞桿菌作為微生物指示菌，該菌在121℃時，Z值是10℃。數(shù)學表達式：
F0＝△t∑10(T－121)/10 　�。ǎ福�２）
顯然，F(xiàn)0值為一定滅菌溫度（T）、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同所相當?shù)臅r間。它是把各溫度下的滅菌效果都轉化為121℃下滅菌的等效值。因此，F(xiàn)0值是標準滅菌時間(min)。在滅菌過程中，只要記錄滅菌溫度與時間，就可算出F0值。F0值為8~12min。
（２）生物F0值 其值等于D121值與微生物的對數(shù)降低值的乘積，即：
F0＝D121×（lgN0 －lgNt） （８－３）
式中，N0為微生物的初始數(shù)，Nt為滅菌后預期達到的微生物殘存數(shù)，又稱染菌度概率。一般Nt達到了10－6，即認為達到了可*的滅菌效果。式中可見，N0越大，滅菌時間越長。故制備過程中應盡量減少污染。
8.7.4化學滅菌法
１．概念
用化學藥品直接作用于微生物而將其殺死的方法。不能殺死芽胞，僅對繁殖體有效。目的在于減少微生物的數(shù)量，控制一定水平的無菌狀態(tài)。
２．氣體滅菌法利用環(huán)氧乙烷氣體、甲醛蒸氣、丙二醇蒸氣等殺菌性氣體進行殺菌的方法。環(huán)氧乙烷可應用于粉末注射劑、不耐熱的醫(yī)用器具、設施、設備等。甲醛氣體、丙二醇氣體適用于操作室內的滅菌。
３．化學藥劑滅菌法利用藥液殺滅微生物的方法。該法常應用于其它滅菌法的輔助措施。常用的有0.1%~0.2%苯扎溴銨溶液，2%左右的酚或煤酚皂溶液，75%的乙醇溶液。
8.7.5無菌操作法和無菌檢查法
１．概念 把整個過程控制在無菌條件下進行的一種操作方法。
２．特點
必須在無菌操作室或無菌操作柜內進行。所用的一切用具、材料以及環(huán)境，均須滅菌處理。按無菌操作法制備的產(chǎn)品，最后一般不再滅菌，大多需加入抑菌劑。
３．適用范圍不耐熱的藥物制成注射劑、眼用溶液、眼用軟膏、皮試液等。
４．無菌檢查方法
１）直接接種法
２）薄膜濾過法
8.8注射劑的制備
8.8.1概述
１．注射劑的工藝流程 包括容器的處理、注射液的配制、濾過、灌封、滅菌、檢漏、質量檢查、印字包裝等步驟。
注射劑的容器和處理方法 檢查一切割一圓口一安瓿的洗滌一干燥或滅菌
注射劑的制備流程 原輔料的準備一配制一濾過一灌封一滅菌一質量檢查
２．對環(huán)境潔凈度的要求
１）容器的干燥、滅菌應在控制區(qū)內進行；冷卻應在潔凈內進行。
２）注射液的精濾、灌裝、封口也應在潔凈區(qū)內進行。
３）可滅菌的產(chǎn)品可在控制區(qū)操作。
8.8.2注射液的配制
首先要按處方組成核對所有原輔料的規(guī)格要求，計算投料量，分別準確乘量。
2.配液的方法有濃配法和稀配法。稀配法適用于原料質量好的藥品。對易產(chǎn)生澄明度問題的原料應用濃配法。對不易濾清的藥液，可加0.1~0.3%的注射用規(guī)格的活性炭處理后再過濾。活性炭可起到吸附雜質、熱原和助濾的作用�；钚蕴恳话阍谒嵝詶l件下使用，堿性溶液中有時出現(xiàn)“膠溶”或脫吸附作用，反而使藥液中雜質增加。配好的藥液經(jīng)過pH值和含量檢查合格后，才可進入下一工序。
３．配液用注射用水的貯存時間不得超過12小時。
４．配液用的注射用油應150℃~160℃1~2小時滅菌，冷卻后進行配制。
8.8.3注射液的濾過
注射液的濾器的種類與選擇
(1)垂熔玻璃濾器常作精濾或膜濾器前的預濾。型號的選擇，以上海玻璃廠為例，3號多用于常壓濾過，4號可用于減壓或加壓濾過，6號作無菌濾過。
(2)砂濾棒、粗濾
(3)微孔濾膜器。常用醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜、聚四氟乙烯膜，濾膜孔徑在0．65-0．8μm者，作一般注射液的精濾使用，濾膜孔徑為O．3或0．22μm可做除菌過濾用。
１．濾過的重要性濾過是保證注射液澄明的關鍵操作。
２．濾過裝置
１）高位靜壓濾過裝置
２）減壓濾過裝置
３）加壓濾過裝置壓力穩(wěn)定、濾速快、產(chǎn)量高、質量好，適用于大生產(chǎn)。注射劑生產(chǎn)中的濾過一般采用三級組合濾器，即砂濾棒→垂熔玻璃濾球→微孔膜濾器。
8.8.4注射劑的灌封
１．灌封指的是灌裝和封口兩個步驟。這是注射劑生產(chǎn)中最關鍵的操作。灌封應在同一間室內進行，灌注后應立即封口，以免污染。必須嚴格控制灌封室環(huán)境的潔凈度（如在潔凈區(qū)內進行）。
2．封口的方法：拉封、頂封。粉末安瓿或具有廣口的其它類型安瓿，都必須拉封。封注射劑的玻璃安瓿要達到以下要求：玻璃安瓿應無色透明，應具有低膨脹系數(shù)、耐熱耐洗滌，有足夠的強度，有高度的化學穩(wěn)定性，熔點較低，不得有氣泡。
3．某些不穩(wěn)定的產(chǎn)品，在灌封前后需通入惰性氣體，以置換安瓿中的空氣。常用的惰性氣體有氮氣和二氧化碳。
注射液的機械灌封中可能出現(xiàn)的問題主要有：劑量不準確、封口不嚴、出現(xiàn)大頭(鼓泡)、癟頭、焦頭等。
8.8.5注射劑的滅菌和檢漏
１．滅菌 注射劑灌封后應盡快滅菌。從配液到滅菌必須在規(guī)定時間內完成（一般12小時）。
要根據(jù)注射劑的性質選擇滅菌方法與條件，既要保證滅菌完全，又要保證注射劑的質量。不耐熱的品種，一般1~5ml安瓿可用流通蒸氣100℃
30min滅菌；10~20ml安瓿100℃
45min滅菌；對熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品可適當縮短時間，如維生素C、地塞米松磷酸鈉等，縮短為15min。凡耐熱的產(chǎn)品，宜采用115℃30分鐘熱壓滅菌。按F0值大于8驗證滅菌效果。
２．檢漏 一般應用滅菌檢漏兩用滅菌器即可檢漏。利用有顏色的水在負壓狀態(tài)下滲透進有縫隙的安瓿而將其檢出。

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