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中國幽門螺桿菌研究:幽門螺桿菌與胃十二指腸疾病

自從1983年Marshall和Warren重新發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌(Helicobacter pylori Hp)并指出其與慢性胃炎的關(guān)系后,引起了各國微生物、病理及內(nèi)科醫(yī)生的注意,進(jìn)行了許多研究,F(xiàn)著重將近兩年來與臨床有關(guān)的若干進(jìn)展作一介紹。1 關(guān)于幽門螺桿菌Hp是革蘭氏陰性的螺旋菌。它生存于胃腸…

自從1983年Marshall和Warren重新發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌(Helicobacter pylori Hp)并指出其與慢性胃炎的關(guān)系后,引起了各國微生物、病理及內(nèi)科醫(yī)生的注意,進(jìn)行了許多研究,F(xiàn)著重將近兩年來與臨床有關(guān)的若干進(jìn)展作一介紹。

1 關(guān)于幽門螺桿菌

Hp是革蘭氏陰性的螺旋菌。它生存于胃腸道粘液中,氧化酶陽性,不能代謝糖類和微量需氧,此外尚具有更多的特征:如極強(qiáng)的尿素酶活性和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶活性;細(xì)胞的主要脂酸為四葵酸(10:0)與順9:10甲烯辛葵酸和極少量已葵酸(16:1);在體內(nèi)生長必須有血紅素等。電鏡下Hp直徑約0.7nm,長6nm,無軸絲,有清晰的細(xì)胞壁,表面光滑,有4~6條位于一端的被鞘鞭毛,鞘與細(xì)胞壁的外膜聯(lián)成一體。由于具有鞭毛與螺旋體型,就能“鉆透”粘液層而接近胃粘膜。Hp具有極強(qiáng)www.med126.com的進(jìn)氧化氫酶活性,故能抵抗胃炎和潰瘍時(shí)炎癥細(xì)胞釋出過氧化物酶的損害。

Hp的來源仍然不明。從唾液、十二指腸液、膽汁、糞便中以及牙齦、咽部、結(jié)腸、尿道、陰道粘膜/拭子中均未能培養(yǎng)出該菌來。但它可在家庭成員中傳播。Hp不是偶然進(jìn)入胃內(nèi)的機(jī)會(huì)菌或污染菌,而是致病菌,支持點(diǎn)如下:①Hp大量移生于胃粘膜表面,此處的上皮變薄,并有中性多形核白細(xì)胞浸潤。超微結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)此處的上皮與細(xì)菌之間有“臺(tái)座”樣結(jié)構(gòu),微絨毛變平或消失;②用抗生素除去細(xì)菌,這些損害可恢復(fù);③Hp感染病人血清中可發(fā)現(xiàn)特異的抗體;④志愿受試者吞服Hp純培養(yǎng)后發(fā)生了胃炎。

2 幽門螺桿菌在人體內(nèi)存在的特點(diǎn)

就人群總的情況說,Hp檢出率兒童遠(yuǎn)低于成人,隨著年齡增長也逐漸增加,如1歲~11歲為0%,21歲~35歲為8%,36歲~50歲為44%,51歲~65歲為46%,66歲~93歲為56%。就個(gè)體而言,不論有無臨床癥狀,內(nèi)鏡所見如何,健康對照者或有上消化道病史者,都有檢出Hp的報(bào)告。而凡組織學(xué)顯示有慢性炎癥的胃粘膜,多可檢出Hp,組織學(xué)正常的粘膜,檢出Hp的機(jī)會(huì)就極少。

胃液中不易發(fā)現(xiàn)Hp。Hp在胃粘膜中的分布呈兩種形式:一是存在于較深層的堿性粘液中;一是聚集在胃上皮細(xì)胞表層的一些特殊部位周圍,如細(xì)胞間聯(lián)結(jié)點(diǎn),80%的Hp深入此點(diǎn)約2nm。Hp在粘液中有很強(qiáng)的運(yùn)動(dòng)能力,在10倍于使大腸桿菌不能活動(dòng)的粘度之粘液中,仍能“鉆行”無阻。

最初認(rèn)為Hp只存在于胃竇部,最近發(fā)現(xiàn),在其他部位的胃粘膜中,如體下部小彎、上部大彎均可檢出。Hp還可出現(xiàn)于胃腺化生的食管上皮(Barrertt食管)和胃腺化生的十二指腸冠部上皮中,但不存在于腸腺化生上皮中。

Hp的易感因素有,男性、吸煙、不同來源的移民,而與住院或門診、飲酒、抗炎癥藥物或抗酸劑的服用無關(guān)。

3 幽門螺桿菌與胃炎的關(guān)系

Hp最常見于胃竇部慢性炎癥粘膜中,如前所述,胃體部與底部也有Hp存在,但此時(shí)底部粘膜的胃鏡象和組織學(xué)多顯正常。故認(rèn)為Hp通常只是停留于此處而移生于胃竇部。

Hp的陽性率和胃炎的嚴(yán)重程度有關(guān),如組織學(xué)正常的21例。無1例檢出Hp;輕度胃炎4/16例、中度胃炎11/13例、重度胃炎32/33例為陽性。如胃炎伴腸腺化生時(shí),其陽性率同正常組織。Hp的陽性率也與胃炎是否活動(dòng)有關(guān)(所謂活動(dòng)性炎癥系指切片中有明顯的中性多形核白細(xì)胞浸潤),即活動(dòng)性胃炎Hp檢出率高,但也有不贊同此說者。Hp與慢性胃炎的密切關(guān)系,還可從以下各點(diǎn)得到證明。

志愿受試者吞服活的Hp后,出現(xiàn)上腹飽脹、嘔吐粘液(無酸)等非特異癥狀,此時(shí)胃鏡像雖正常,但原正常的胃粘膜表面和固有膜中,出現(xiàn)大量中性多形核白細(xì)胞浸潤,上皮表面變平,微絨毛消失,細(xì)胞內(nèi)粘液幾乎消失。2周后活檢出仍有炎癥但較前減輕,有少量單核細(xì)胞聚集,由鏡檢查仍見Hp。并可從活檢標(biāo)本培養(yǎng)出來。

單用氨芐青霉素、磺甲硝咪唑 、滅滴靈或紅霉素,或并用鉍劑(De-Nol)片劑,能使胃炎消散。有報(bào)告將Hp陽性胃炎病人分成治療組(服De-Nol,4周~8周)及對照組(服甲氰咪胍及安慰劑)治療組Hp被清除達(dá)69%~73%(對照組為0),此組病人的組織學(xué)所見對照組顯著好轉(zhuǎn)(P<0.001)。

4 幽門螺桿菌與NUD不良的關(guān)系

現(xiàn)在仍然不清楚,Hp胃炎是否引起消化不良。在最近治療肥胖的一組病人中,無消化不良癥狀者,Hp帶菌者為18%,而有消化不良癥狀者,73%均有Hp胃炎(P<0.001),這可能提示Hp胃炎的發(fā)病過程為:感染Hp后先產(chǎn)生“胃腸炎”的癥狀,經(jīng)過某些階段后出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的消化不良,即非潰瘍性消化不良(NUD)。NUD在臨床上常見,病人常訴餐后上腹痛或燒心、腹脹、噯氣、惡心等,而鋇餐及胃鏡、超聲等檢查均為陰性。NUD病人中大約70%可能有Hp胃炎,此類病人清除Hpm.f1411.cn/hushi/感染后,上腹痛或燒心顯著好轉(zhuǎn),但惡心、腹脹改善不大,故仍需要更多的雙研究和長期隨訪以確定消化不良是否由Hp胃炎引起。

5 幽門螺桿菌與潰瘍病的關(guān)系

意見不一。有人認(rèn)為Hp與潰瘍病有關(guān),如一組報(bào)告,潰瘍病人中Hp陽性率為46%,對照組僅9%(P<0.001)。胃潰瘍患者Hp陽性率為50%~95%,十二指腸潰瘍?yōu)?3%~100%。

使用某些抗菌藥物后Hp陰轉(zhuǎn),潰瘍愈合率也高,此種情況支持Hp與潰瘍病有關(guān)。60例十二指腸潰瘍病人用甲氰脒胍或De-Nol加用甲磺硝咪唑或安慰劑,治療8周,43例痊愈,17例未愈者中16例Hp陽性,愈合率在Hp陰性組中較高。33例(Hp陽性21例,陰性12例)隨訪了36個(gè)月,陽性組中13/21痊愈,但12/13(92%)復(fù)發(fā);陰性組中11/12痊愈,僅3/11(27%)復(fù)發(fā)。說明根除Hp可預(yù)防十二指腸潰瘍復(fù)發(fā)。我國以痢特靈治療潰瘍病療效顯著,而且復(fù)發(fā)率低,這很可能與根除Hp有關(guān),值得深入研究。最新報(bào)告證實(shí)了痢特靈對Hp胃炎的療效。

但也有人認(rèn)為Hp與胃潰瘍復(fù)發(fā)夫關(guān),也不影響潰瘍愈合。

前面提到,Hp聚集于細(xì)胞間聯(lián)結(jié)點(diǎn),由于Hp迅速水解了此處的尿素,改變了胃上皮細(xì)胞的環(huán)境,使得氫離子產(chǎn)生逆向彌散,結(jié)果胃腔內(nèi)產(chǎn)生胃酸過少。粘膜發(fā)生損害形成潰瘍則是自身消化結(jié)果。這一假說,解釋了Hp致潰瘍的主要機(jī)制。

6 幽門螺桿菌與十二指腸炎的關(guān)系

十二指腸炎臨床常見,但病因不明。在胃腺化生區(qū)的活動(dòng)性十二指腸炎時(shí)可發(fā)現(xiàn)Hp,多在胃腺化生上皮的表面,而從未在杯狀細(xì)胞周圍發(fā)現(xiàn)過,提示可能杯狀細(xì)胞產(chǎn)生的某些物質(zhì)不利于Hp的生存。組織學(xué)正常的十二指腸粘膜也極少發(fā)現(xiàn)Hp。

十二指腸粘膜上皮中Hp陽性者,胃竇上皮中Hp也都陽性;反之則不然,似可說明只要有胃腺化生上皮,十二指腸粘膜也可成為Hp的首先聚集處。由于十二指腸潰瘍幾乎均有十二指腸炎,提示其中可能存在某些聯(lián)系。

7 關(guān)于診斷方法

檢出Hp最可靠的細(xì)菌學(xué)方法是Warthin-Starry銀染色法。此法不但Hp染得好,且易與污染菌及組織碎片鑒別。要提高檢出陽性率,新西蘭學(xué)者的經(jīng)驗(yàn)是:①至少取4塊活檢標(biāo)本,因?yàn)榧幢阍谕徊课,Hp可能呈斑塊狀不均勻分布;②組織學(xué)檢查與微生物培養(yǎng)各送2塊;③用加血的巧克力培養(yǎng)基;④涂片檢查效果不好,用印片檢查,陽性率可提高20%;⑤培養(yǎng)基平板至少應(yīng)放置1周,因Hp生長緩慢。

改良的Giemsa染色法(即不用鑒別染色)快速簡便,與銀染色法同樣可靠。經(jīng)福爾馬林固定、石蠟包埋的胃活檢切片中的Hp,可用吖啶橙染色法來鑒定。此法操作簡單,Hp好辨認(rèn),對我國Hp的研究有實(shí)用價(jià)值。

快速診斷法適應(yīng)胃鏡檢查的需要。其基本原理是Hp具有極強(qiáng)的尿素酶活力,能分解尿素為氨及二氧化碳,氨可用多種方法檢出。在用Christensen尿素液作基質(zhì)時(shí),如有氨釋出,溶液從棕色變?yōu)榉奂t色。有人檢查了112塊活檢組織,證實(shí)此法與組織培養(yǎng)法極為吻合,組織培養(yǎng)陽性的66例中,尿素酶試驗(yàn)60例陽性;培養(yǎng)陰性的46例中,尿素酶試驗(yàn)45例陰性;且顯色速度和顏色深度與標(biāo)本中的細(xì)菌數(shù)大致平行。現(xiàn)應(yīng)用專用的尿素液,可縮短反應(yīng)時(shí)間,且尿素酶活力的對數(shù)與銀染色法檢出Hp間直接相關(guān),尿素酶陽性的程度又與炎癥細(xì)胞浸潤程度相關(guān)。澳大利亞Dalta West公司提供了一種稱之為CLO test的微皿,內(nèi)盛尿素瓊脂及指示劑,用前預(yù)熱至30°C,然后將鏡檢時(shí)取得的活組織塊置入其中,陽性時(shí)活組織周圍呈紅/粉紅色,陰性時(shí)原黃色不變,只需10min即可出結(jié)果。對205例胃鏡檢病人所作的前瞻性研究證實(shí)此法簡便、準(zhǔn)確、可靠。

最近有人報(bào)告了一種快速非侵入性Hp診斷法—13C尿素呼吸試驗(yàn),有Hp感染者,在口服13C—尿素后20min,13CO2即出現(xiàn)于呼出氣體中,在100min內(nèi)以恒定的比例累增;無感染者則無13CO2呼出。此法安全,可重復(fù),可用于流行病學(xué)調(diào)查及觀察治療反應(yīng),但設(shè)備條件要求高。

但是,不論采用何種方法,都可能有假陰性,其原因是多方面的。胃鏡檢查時(shí)可造成假陰性的原因是:咽下了利多卡因或服過二甲基硅油(去泡劑);活檢鉗沾上了戉二醛(電鏡檢查標(biāo)本之固定劑);或所取為腸腺化生上皮。服用過鉍劑、抗生素,胃內(nèi)有甲氰脒胍或呋喃硝胺,也都可造成假陰性。

有關(guān)Hp感染后免疫學(xué)的研究,近兩年來甚為活躍。如31例Hp培養(yǎng)陽性的病人,100%補(bǔ)體結(jié)合反應(yīng)陽性,87%細(xì)菌凝集反應(yīng)陽性;Hp的存在、抗體的檢出與組織學(xué)證實(shí)的胃炎三者間有極密切聯(lián)系。用酶聯(lián)免疫法發(fā)現(xiàn),Hp陽性的NUD病人血清中IgG抗體(全身免疫保衛(wèi)系統(tǒng)中的主要抗體)、IgA抗體(漿膜粘液分泌的主要局部抗體)均明顯增高,尤以前者為著。不過,這些病人抗其他彎曲菌(空腸、痰、糞、胚胎彎曲菌)的抗體滴度也升高,說明抗原有交叉反應(yīng)。進(jìn)一步用免疫氧化酶技術(shù)證實(shí)胃炎粘膜切片中的Hp 被IgG、IgA、和IgM所覆蓋,但它們并未能清除Hp,處于胃小窩深處的Hp則不被覆蓋,說明Hp在此處受到保護(hù)。

最近報(bào)告用免疫吸附(immunoblotting)發(fā)現(xiàn)十二指腸潰瘍病人的血清對Hp有特異性免疫反應(yīng),這種特異性抗體,兒童低于實(shí)驗(yàn)室工作人員,后者又低于潰瘍病人,三組之間并無重疊現(xiàn)象。Hp陽性病人接受鉍劑或抗生素治療后用被動(dòng)血凝法測出的抗體滴度,隨著治療好轉(zhuǎn)而下降。

19世紀(jì)末期就已發(fā)現(xiàn)潰瘍病人胃組織中有細(xì)菌存在。從Marshall等開始的有關(guān)Hp的研究,可能將使胃炎(消化性潰瘍?)的病因?qū)W和治療學(xué)方面的研究有重大突破。我國慢性胃炎的發(fā)病率很高;我們在用痢特靈等治療潰瘍病方面已經(jīng)開始了很有意義的工作,也許這些都和Hp研究有密切關(guān)系。我們可以從下述幾方面著手工作:①學(xué)習(xí)有關(guān)Hp的基本知識(shí),檢查方法和研究進(jìn)展;②組織起來,對過去胃鏡檢查的大量病例,有計(jì)劃地作回顧性研究,摸清基本情況,隨訪不同條件的群、組的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸;③摸索動(dòng)物模型的問題;④開展前瞻性、雙盲對照治療研究,選擇對胃炎、潰瘍無作用而為Hp敏感的藥物,包括中藥,進(jìn)行試驗(yàn),觀察清除Hp對炎癥、潰瘍的影響(包括愈合、復(fù)發(fā)等方面);⑤采用精確分析方法,研究Hp感染后機(jī)體某些重要成分的改變與Hp致病物質(zhì);⑥利用過去胃鏡普查資料,作我國Hp流行病學(xué)研究;⑦注意Hp與其他常見。ㄈ胃癌)的關(guān)系,等等?赡軐⑹且粋(gè)十分廣闊的新領(lǐng)域。

(本文系作者在澳大利亞悉尼大學(xué)及皇家北岸醫(yī)院內(nèi)科進(jìn)修時(shí)完成,曾得到Piper教授的熱情指導(dǎo)和澳中理事會(huì)的支持,謹(jǐn)致謝意)。

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