對(duì)《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》征求意見稿的三點(diǎn)看法
國家食品藥品監(jiān)督管理局注冊(cè)司： 《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》的出臺(tái)，使中藥注冊(cè)進(jìn)入了新的管理層面，更有利于客觀地按照中醫(yī)藥的學(xué)科特點(diǎn)進(jìn)行其療效評(píng)價(jià)，對(duì)中醫(yī)藥的發(fā)展將會(huì)起到很大的推動(dòng)作用。根據(jù)國家局征求意見的動(dòng)議，東陽市孫氏本草中醫(yī)藥研究所提供三點(diǎn)看法以供參考：
一、第六條“處方組成應(yīng)當(dāng)符合中醫(yī)藥理論”，應(yīng)該加以完善 征求意見稿第六條㈡、㈢款“主治為證候”和“主治為病證結(jié)合”的中藥復(fù)方制劑的第1項(xiàng)，都列有
“處方組成應(yīng)當(dāng)符合中醫(yī)藥理論”這一內(nèi)容，該內(nèi)容有失籠統(tǒng)。因?yàn)橄嗤淖C候可以有截然不同的發(fā)病機(jī)制，
艾滋病的“非特異性”就是其例，各家對(duì)其證候和疾病性質(zhì)的認(rèn)定有較大差異，以至立方宗旨完全不同。中國中醫(yī)科學(xué)院根據(jù)消瘦、低熱等特點(diǎn)，認(rèn)為艾滋病屬“
虛勞”范圍，以陰虛為主。我們根據(jù)艾滋病患者面色陰慘、畏寒、舌苔厚膩而白、口腔白膜遍布、拉稀或白色水樣便，具傳染性等特點(diǎn)，認(rèn)定為“寒疫濕毒”，治療當(dāng)以祛寒化濕、顧護(hù)元?dú)鉃橹�。也有從“殺”病毒角度立法，認(rèn)為艾滋病復(fù)方君藥必須具備“殺滅”HIV功能等等。
我們認(rèn)為：中藥新藥的研發(fā)涉及理論創(chuàng)新和辨證論治認(rèn)識(shí)上的差異，建議將“處方組成應(yīng)當(dāng)符合中醫(yī)藥理論”這一內(nèi)容，修改為“處方組成應(yīng)當(dāng)符合傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論或具有完整的創(chuàng)新理論體系”，或者用類似語言予以表達(dá)。
二、“通過動(dòng)物觀察藥物的‘功能（藥理作用)’來評(píng)價(jià)藥效”，值得榷商 第六條㈡、㈢款分別在5、4項(xiàng)中強(qiáng)調(diào)了動(dòng)物模型試驗(yàn)，認(rèn)為如無“成熟”的模型，“可通過動(dòng)物觀察藥物的‘功能(藥理作用)’來評(píng)價(jià)藥效”。該種藥效評(píng)價(jià)方法頗值榷商：
1、
人與動(dòng)物有其本質(zhì)區(qū)別 人與動(dòng)物的本質(zhì)區(qū)別首先是基因的區(qū)別，由此決定了生理功能和藥物作用的區(qū)別。最常見的例子就是，狗吃腐爛食物不會(huì)發(fā)生腸胃感染，人就不行。人與動(dòng)物的基礎(chǔ)體溫、血液構(gòu)成各不相同，這就決定了疾病性質(zhì)和藥物代謝的不同，所以動(dòng)物模型顯示的“功能（藥理作用)”，未必能真實(shí)反映人體的作用。以HIV/AIDS為例，到目前為止還沒有發(fā)現(xiàn)動(dòng)物罹患該病，既然動(dòng)物不生該病，做該類動(dòng)物試驗(yàn)就不具備實(shí)際意義。
2、
動(dòng)物模型與人體疾病性質(zhì)不同 需要提示的是，動(dòng)物模型都是通過藥物、物理或接種等方式在短期內(nèi)制作完成，
從中醫(yī)學(xué)角度評(píng)價(jià)，這種動(dòng)物模型均屬于急性病范疇，不適用于慢性病和內(nèi)傷病。如果是治療急性病的中藥，動(dòng)物模型試驗(yàn)可以見到成效，有其參考價(jià)值，但是如果是治療慢性病的藥物，同樣用這種屬于急性病的模型，其成效可能適得其反。以艾滋病皮疹為例，動(dòng)物模型制作出的必然是急性皮炎，與艾滋病“寒疫濕毒”型的慢性皮疹，性質(zhì)全然不同。艾滋病中藥的總體藥性應(yīng)該偏溫，對(duì)動(dòng)物模型的過敏性皮炎不可能有顯著效果。反之，動(dòng)物模型高效的中藥，對(duì)真正的艾滋�。òㄆふ�)必然缺乏“治病求本”的效果，這是疾病的性質(zhì)所決定。其它動(dòng)物模型的試驗(yàn)結(jié)果亦可類推。
3、
現(xiàn)代技術(shù)制作不出中醫(yī)學(xué)上慢性病與內(nèi)傷病的成熟模型 例如氣虛
發(fā)熱，陰虛發(fā)熱，慢性皮疹等等，類似這樣的動(dòng)物模型都還沒有成熟的制作技術(shù)。比如
補(bǔ)中益氣湯證發(fā)熱的動(dòng)物模型，如果用其它模型替代，效果只會(huì)適得其反。既然制作不了“成熟”的模型，那么，通過普通“動(dòng)物觀察藥物的‘功能（藥理作用)’來評(píng)價(jià)藥效”，自然就更失其合理性。
我們認(rèn)為：鑒于動(dòng)物模型試驗(yàn)的不確定性，不能將其作為“評(píng)價(jià)藥效”的依據(jù)。建議諸如癌癥、艾滋病類疑難病的臨床前藥效評(píng)價(jià)，應(yīng)該側(cè)重于其它項(xiàng)內(nèi)容。具備前幾項(xiàng)條件者，應(yīng)該在保證其安全性的前提下，讓法定臨床去檢驗(yàn)其真實(shí)療效。動(dòng)物模型試驗(yàn)只能作為參考而不能作為標(biāo)準(zhǔn)。
三、艾滋病等特殊病種，應(yīng)該兼容西醫(yī)指標(biāo) 中醫(yī)學(xué)是一門整體生命狀態(tài)醫(yī)學(xué)，以調(diào)控整體生命狀態(tài)為主要治療手段，所以中醫(yī)藥要建立起以生命指數(shù)為主要指標(biāo)的療效評(píng)價(jià)體系。諸如體癥的消失，生存期的延長，體重、體力、體能的增加，社會(huì)適應(yīng)能力的增強(qiáng)，生理病理態(tài)勢(shì)等等都可將其設(shè)計(jì)為生命指數(shù)予以表達(dá)。但是，對(duì)于諸如艾滋病、乙型肝炎、癌癥等特殊病種，除了生命指數(shù)外，還應(yīng)兼容西醫(yī)的客觀指標(biāo)�，F(xiàn)就頗具爭議的艾滋病客觀指標(biāo)表述以下意見：
1、以HIV載量為主的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，背離國際公認(rèn)的艾滋病定義 國際公認(rèn)的艾滋病定義是——“獲得性免疫缺陷綜合癥”。
“綜合癥”是該定義的本質(zhì)所在
，它是對(duì)HIV感染晚期出現(xiàn)的一組復(fù)雜疾病的總稱，主要包括各種機(jī)會(huì)性感染、惡性腫瘤和消耗綜合癥等。值得提示的是，判定HIV感染是否已發(fā)展到“綜合癥”階段，并非由HIV載量大小來標(biāo)定，而是以諸多相關(guān)綜合癥為標(biāo)志。艾滋病的致死原因并非是HIV感染之本身，而正是那些惡性相關(guān)綜合癥。治療的目的為了生存，這才是以人為本，千古不變。假定某種藥物
（不管是中藥還是西藥)能使所有癥狀得以消除，生命狀態(tài)得以恢復(fù)，那么按照國際公認(rèn)的艾滋病定義，不管HIV載量是否還存在，就已不再是“艾滋病”，定義這樣的藥物為抗艾滋病藥物才順理成章而合乎邏輯。
2、艾滋病的療效評(píng)價(jià)，生存第一病毒第二 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，疾病性質(zhì)發(fā)生重大變化的病種并不少見，例如乙肝病毒長期感染會(huì)引發(fā)
肝硬化或
肝癌，幽門螺旋菌感染會(huì)引發(fā)
胃癌等。當(dāng)癌癥發(fā)生時(shí)，抗菌抗病毒治療早已時(shí)過境遷，只有代之以解決新矛盾的抗癌療法，才是“治病求本”。HIV感染一旦發(fā)展到艾滋病階段，疾病性質(zhì)已發(fā)生了質(zhì)的變化，保證生存已成為矛盾主要方面，治療實(shí)施必須堅(jiān)持生存第一病毒第二的原則。
自2001年12月始，本研究所以“消除癥狀保證生存”方略，在上蔡縣試點(diǎn)治療了171例AIDS患者，都具有顯著AIDS癥狀，平均服藥時(shí)間4個(gè)月17天。截至2007年8月底，平均停藥時(shí)間已3年10個(gè)月，最長停藥時(shí)間5年3個(gè)月。正常生存者145人
（已外出打工或正常勞作)，身體不良1人，意外死亡8人。列入統(tǒng)計(jì)163人，六年死亡率10.4%。以某村列入統(tǒng)計(jì)的163例
（也許是巧合)服用抗病毒藥或不明藥物者為對(duì)照，六年死亡率為66.8%。所以艾滋病療效標(biāo)準(zhǔn)的制訂，應(yīng)該以生命指數(shù)為主要指標(biāo)，兼容病毒載量、免疫細(xì)胞等西醫(yī)指標(biāo)。純粹降低HIV載量的藥物，只能用于HIV攜帶者而并不適用于艾滋病，正如拉米呋啶只能用于乙肝治療而不能用于后期的肝硬化肝癌一樣。
3、應(yīng)該糾正CD4、CD8在免疫評(píng)價(jià)中的錯(cuò)位 艾滋病屬免疫學(xué)范圍，然而免疫學(xué)“至今仍未明了HIV患者免疫功能衰退并最終發(fā)病機(jī)理”
【注1】，“關(guān)于抗體如何形成問題”，“由于免疫系統(tǒng)及免疫細(xì)胞均未搞清，因此主要有三種假說”
【注2】。此足說明，免疫學(xué)還只處于探索階段，將構(gòu)建于這種不成熟理論上的治療方法和療效評(píng)價(jià)付之實(shí)施，顯然缺乏其嚴(yán)謹(jǐn)。艾滋病的諸多癥狀具有“非特異性”特點(diǎn)，西醫(yī)只能憑外周血CD4細(xì)胞數(shù)的下降作為標(biāo)志，將惡性相關(guān)綜合癥的發(fā)生解釋為由于CD4降低使人體免疫功能衰退所至，所以現(xiàn)行艾滋病治療的免疫評(píng)價(jià)，以
CD4為主要指標(biāo)。但我們所面對(duì)的事實(shí)是，CD4的高底并不能確切地反映人體健康程度，艾滋病或癌癥的生存質(zhì)量與CD4不存在正比關(guān)系。
①、小孩HIV感染者的CD4普遍高于正常標(biāo)準(zhǔn)，說明HIV感染的病理機(jī)制存在重要的未知因素，CD4細(xì)胞體現(xiàn)不了它的抗病能力。
②、解放軍302醫(yī)院研究表明：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞
（CD4)越高，肝癌病人存活時(shí)間越短；肝癌患者體內(nèi)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量，分別是健康人的2倍至10倍。所謂“免疫”就是抗病能力，說明CD4不存在免疫作用，或者說在某種原因下正好相反。
③、西醫(yī)認(rèn)為CD4＜50已屬瀕危狀態(tài)，但CD4＜10而能正常生存的人群并不少見。2005年底我們?nèi)ド喜陶{(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)，有位長期CD4奇低的HIV感染者，一直從事著正常營運(yùn)并為我們開車。他臉色紅潤，體魄壯實(shí)，一路談笑風(fēng)生，并自我介紹今年CD4只有2 sells/μl ，上一年是3 sells/μl ，服過當(dāng)?shù)匾晃焕现嗅t(yī)的處方藥。2006年3月，我們還發(fā)現(xiàn)南陽一群農(nóng)民HIV感染者的CD4都小于10 sells/μl，但都在從事正常勞作。
理論認(rèn)為CD8為抗原殺傷性效應(yīng)細(xì)胞，是控制宿主中HIV復(fù)制的主要因素，能阻斷HIV的轉(zhuǎn)錄。我們的實(shí)踐表明，CD8的高表達(dá)與HIV載量下降正相關(guān)，而CD4的上升并非必然與HIV載量下降正相關(guān)，甚至有表達(dá)為CD4降低與HIV下降正相關(guān)者。302醫(yī)院對(duì)肝癌的研究結(jié)果再次表明，異常增加的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞
（即CD4細(xì)胞)，不但沒有起到免疫抗病作用，反而破壞了CD8淋巴細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)。
我們認(rèn)為：CD4細(xì)胞不具備抗HIV功能，而CD8具備這一功能，所以艾滋病治療的免疫評(píng)價(jià)，應(yīng)該將CD8立為主要指標(biāo)，CD4只能作為參考。
4、艾滋病治療應(yīng)該將HIV抗體轉(zhuǎn)陰列為治愈標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)認(rèn)為HIV抗體終身攜帶，轉(zhuǎn)陰決不可能，這是一種學(xué)術(shù)錯(cuò)誤。免疫學(xué)本身還是一門不成熟的科學(xué)。我們的實(shí)踐證明，HIV抗體可以轉(zhuǎn)陰，已經(jīng)有13例抗體轉(zhuǎn)陰先例。按照相關(guān)規(guī)定，轉(zhuǎn)陰前的抗體陽性者，在當(dāng)?shù)胤酪卟块T都保存有他們陽性血漿。如果對(duì)抗體轉(zhuǎn)陰有所質(zhì)疑，轉(zhuǎn)陰者都活著，只需做一做DNA鑒定，真相即可大白于天下。
【注釋】
注
1：《傳染病辨病專方治療》，王崇國主編，人民衛(wèi)生出版社出版，
2000年
5月第
1版第
494頁
注
2：《現(xiàn)代
醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》，劉恭植主編，江蘇科學(xué)技術(shù)出版社出版，
2000年
2月第
1版第
4頁
浙江省東陽市孫氏本草中醫(yī)藥研究所
2007年9月24日
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