大黃素

    1.對(duì)消化系統(tǒng)的影響
(1)瀉下作用
大鼠及豚鼠腸肌實(shí)驗(yàn)表明,大黃素有類似乙酰膽堿的作用,并可被阿托品所對(duì)抗。大黃素能與作用器官的肌肉蛋白結(jié)合而表現(xiàn)膽堿能的作用。它能抑制ATP酶的活性,抑制Na+、K+從腸腔轉(zhuǎn)運(yùn)而至細(xì)胞,使水分滯留在腸腔,從而刺激大腸,使其推進(jìn)性蠕動(dòng)增加而利于排便。其作用特點(diǎn)為:僅作用于大腸而不妨礙小腸對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收等整個(gè)消化道的機(jī)能。
(2)解痙作用
大鼠離體腸管實(shí)驗(yàn)表明,大黃素對(duì)乙酰膽堿所致痙攣有很強(qiáng)的解痙作用,約比罌粟堿強(qiáng)4倍。
2.對(duì)病原微生物的作用
(1)大黃素抑菌作用較好,抑菌的有效濃度為1.5～25mg/ml。其作用為抑菌而非殺菌。大黃素對(duì)金黃色葡萄球菌209P、大腸桿菌、福氏痢疾桿菌在體外的抑菌濃度分別為15mg/kg, 480mg/kg, 120mg/ml。對(duì)臨床分離的119株金黃色葡萄球菌最低抑菌濃度為20mg/kg～160mcg/ml。大黃素對(duì)金黃色葡萄球菌不易產(chǎn)生耐藥性。大黃素對(duì)鏈球菌亦很敏感,其次對(duì)白喉、枯草、炭疽、副傷寒、痢疾、大腸。流感桿菌及肺炎球菌和卡他球菌亦有效�？箙捬鯇�(shí)驗(yàn)表明,大黃素對(duì)臨床常見(jiàn)的厭氧菌有很強(qiáng)的抑制作用。  8mg/ml能使76%～91%的厭氧菌生長(zhǎng)被抑制,其中對(duì)最常見(jiàn)的脆弱類桿菌能抑制90%～100%菌株的生長(zhǎng)。與常見(jiàn)的抗厭氧菌相比,大黃素對(duì)厭氧菌的MIC雖略高于甲硝唑,但與其他抗厭氧菌藥物比較,如頭孢甲氧噻吩等,其MIC大致接近或優(yōu)于它們。在抗菌作用方面,大黃素的結(jié)晶較為穩(wěn)定,其溶液也能耐熱,但對(duì)光敏感,溶液在放置過(guò)程中也易遭破壞。
大黃素的抗菌作用機(jī)制如下:
Ⅰ.大黃素對(duì)金黃色葡萄球菌在培養(yǎng)基中的呼吸與氨基酸、糖和蛋白質(zhì)代謝中間產(chǎn)物的氧化和脫氫都有抑制作用。有實(shí)驗(yàn)表明,大黃素是線粒體呼吸鏈電子傳遞的抑制劑, 對(duì)琥珀酸脫氫酶有較強(qiáng)的抑制作用,對(duì)輔酶Q-細(xì)胞色素C還原酶及細(xì)胞色素C氧化酶有輕微的抑制作用。其對(duì)NADH脫氫酶的抑制作用為競(jìng)爭(zhēng)性的。煙酸、核黃素、谷胱甘肽、葉酸和嘌呤、嘧啶化合物能拮抗大黃素對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)、呼吸的抑制作用,其作用是一種競(jìng)爭(zhēng)性的拮抗。
Ⅱ.大黃素能抑制氨氮的同化及氨基酸的氧化。脫氫和脫氨,對(duì)金黃色葡萄球菌的核酸和蛋白質(zhì)的合成有很強(qiáng)的抑制作用,并有平行關(guān)系。葉酸能拮抗大黃素對(duì)金黃色葡萄球菌核酸合成的抑制作用,機(jī)理為大黃素可通過(guò)影響葉酸的酶系統(tǒng),從而抑制核酸的合成,進(jìn)而妨礙蛋白質(zhì)的形成,影響細(xì)菌的生長(zhǎng)。
Ⅲ.大黃素對(duì)DNA的生物合成有抑制作用,可與DNA結(jié)合成復(fù)合物,從而干擾  DNA的模板功能。綜上所述,大黃抗菌機(jī)制是它能與DNA結(jié)合,從而抑制了DNA、RNA 和蛋白質(zhì)的生物合成。
(2)抗真菌作用
大黃素有抗須發(fā)癬菌、大小孢子菌等真菌的作用。
(3)殺滅鉤端螺旋體的作用:大黃素有殺滅鉤端螺旋體的作用。
3.抗腫瘤作用
實(shí)驗(yàn)表明,大黃素對(duì)小鼠肉瘤180、小鼠肝瘤、小鼠乳腺癌、小鼠艾氏腹水癌、小鼠淋巴肉瘤、小鼠黑色素瘤及大白鼠瓦克癌均有療效,抑制率均在30%以上(P<0.05),且在較大pH范圍內(nèi)皆有明顯抑制作用。50mg/kg·d劑量的大黃素對(duì)小鼠B16黑色素瘤(BL)有很明顯的抑制作用,抑制率為73%。小鼠每日注射75mg/kg 對(duì)小鼠乳腺癌的抑制率達(dá)45%。對(duì)艾氏腹水癌(皮下型無(wú)效)也有抑制作用,50%的抑制濃度為20mg/ml。大黃素對(duì)艾氏腹水癌細(xì)胞呼吸的抑制較強(qiáng)。對(duì)艾氏腹水癌的某些氨基酸和糖代謝中間產(chǎn)物的氧化和脫氫有強(qiáng)烈的影響, 50mg/ml 時(shí)對(duì)乳酸氧化和脫氫的抑制分別為87%和91%。大黃素對(duì)癌細(xì)胞的糖酵解有刺激作用。大黃素還能延長(zhǎng)P388小鼠的存活期,延長(zhǎng)率為40%,腹水量和癌細(xì)胞數(shù)也相應(yīng)減少,能明顯抑制P388癌細(xì)胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)的生物合成,呈劑量依從性。抑制[3H]TdR、[3H]Urd、[3H]Leu的IC50分別為55mg/ml,  50mg/ml和75mg/ml。大黃素對(duì)肺癌A-549細(xì)胞的分裂增殖有明顯抑制作用,能明顯抑制胸腺嘧啶核苷摻入人肺癌A-549細(xì)胞DNA的合成,細(xì)胞DNA的含量明顯降低、可使g1期和S期細(xì)胞相對(duì)增加,g2期和M期和異倍體細(xì)胞相對(duì)減少�？傊�,大黃素的抗癌作用主要是抑制癌細(xì)胞的氧化和脫氫。
4.對(duì)心血管系統(tǒng)的影響
大黃素有降低血壓的作用。對(duì)離體蟾蜍心臟小劑量興奮,大劑量抑制。
5.免疫抑制作用
大黃素腹腔注射70mg/kg·7d能減輕免疫器官的重量,減少抗體的產(chǎn)生,抑制碳粒廓清功能和腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能,降低白細(xì)胞數(shù),抑制2,4-二硝基苯(DNCB)所致的遲發(fā)型超敏反應(yīng)。濃度為10mg/ml時(shí)對(duì)體外[3H]-TdR、[3H]Urd摻入淋巴細(xì)胞也有明顯抑制作用。
6.止咳作用
大黃素止咳作用明顯,強(qiáng)于大黃酚。
7.利尿作用
大黃素能使尿量增加,促進(jìn)輸尿管的蠕動(dòng),尿中鈉、鉀含量也明顯增加。
8.其他作用
大鼠實(shí)驗(yàn)性腸梗阻時(shí),腸粘膜組胺含量較對(duì)照組顯著降低,但對(duì)血中組胺含量無(wú)明顯影響。大黃素10g/kg灌胃給藥可使腸梗阻大鼠腸粘膜組胺含量恢復(fù)正常水平。
大黃素能抑制人型多核白細(xì)胞LTB4的合成,其IC50值為6.4×100mol/L(無(wú)外源性花生四烯酸)和26×10-5mol/L(有外源性花生四烯酸),并可顯著抑制全血中LTB4的合成(兔的半體實(shí)驗(yàn))。對(duì)PgE2的合成無(wú)抑制作用,表明它是一個(gè)選擇性5-脂氧酶抑制劑。
9.體內(nèi)過(guò)程
人或動(dòng)物口服易吸收,吸收后在肝、腎、膽囊分布最多。大黃素可在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合,形成脂溶性較低的化合物,易于從尿中排出;部分以游離狀態(tài)排出。小鼠口服91mg/kg,在0～48h內(nèi),總蒽醌衍生物由尿及糞排泄量為劑量的53%。其中在0～24h內(nèi)由尿中排出者為30%,由糞中排出者為21%。在24～48h內(nèi)由尿和糞中排出為2%。小鼠口服大黃素后,膽汁中蒽醌衍生物明顯上升,4h達(dá)到高峰,然后迅速下降,故認(rèn)為由膽汁中排出為其主要排泄途徑之一。