第十章 休 克
（Shock)
“休克” 是外來詞，是“shock”的譯音，原意為震蕩或打擊。1731年法國醫(yī)生Le Dran首次將法語secousseuc譯成英語shock，并將其應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。休克是臨床上常見的危重病癥，是指病人遭受劇烈創(chuàng)傷后的一種危急狀態(tài)。迄今人們對休克的認(rèn)識和研究已有200多年的歷史，其間主要經(jīng)歷了四個認(rèn)識發(fā)展階段，即：癥狀描述階段，急性循環(huán)衰竭的認(rèn)識階段，微循環(huán)灌流障礙學(xué)說的創(chuàng)立階段及細(xì)胞分子水平研究階段。
休克概念：是指機(jī)體在嚴(yán)重失血失液、感染、創(chuàng)傷等強(qiáng)烈致病因素作用下，有效循環(huán)血量急劇減少、組織血液灌流量嚴(yán)重不足，以致各重要生命器官和細(xì)胞功能代謝障礙及結(jié)構(gòu)損害的全身性病理過程。臨床上表現(xiàn)為煩躁，神志淡漠或昏迷，皮膚蒼白或發(fā)紺，四肢濕冷，尿量減少或無尿，脈搏細(xì)速，脈壓變小和/或血壓降低。
第一節(jié) 病因和分類
一、休克的病因（Etiology of shock)
各種強(qiáng)烈的致病因子作用于機(jī)體均可引起休克，常見的病因有以下幾種：
（一)失血與失液
大量快速失血可導(dǎo)致失血性休克（Hemorrhagic Shock)。常見于食管靜脈曲張破裂出血、嚴(yán)重創(chuàng)傷失血、胃潰瘍出血、宮外孕、產(chǎn)后大出血和DIC等。失血性休克的發(fā)生取決于失血量和失血的速度，一般地說，成人15分鐘內(nèi)失血少于全血量10%時，機(jī)體可通過代償使血壓和組織灌流量保持穩(wěn)定，但若快速失血量超過全血量20%左右即可導(dǎo)致休克，超過全血量50%則往往導(dǎo)致迅速死亡。
此外劇烈嘔吐或腹瀉、腸梗阻、大汗等情況下大量的體液丟失也可因機(jī)體有效循環(huán)血量的銳減而導(dǎo)致休克。
（二)燒傷
大面積燒傷早期可引起休克稱燒傷性休克（Burn shock)。其發(fā)生主要與大量血漿、體液丟失以及劇烈疼痛有關(guān)，晚期則可因繼發(fā)感染而發(fā)展為敗血癥休克。
（三)創(chuàng)傷
嚴(yán)重創(chuàng)傷常因疼痛和失血而引起休克稱創(chuàng)傷性休克（Traumatic Shock)。
（四)感染
細(xì)菌、病毒、霉菌、立克次體等病原微生物的嚴(yán)重感染可引起休克稱感染性休克（Infective Shock)。感染性休克根據(jù)其血液動力學(xué)特點可分為兩型：即高動力型和低動力型。前者因其心輸出量減少、外周阻力增高的特點又稱低排高阻型。相反，后者因其心輸出量增加、外周阻力降低的特點又稱低排高阻型。
（五)心力衰竭
大面積急性心肌梗塞、急性心肌炎、心包填塞及嚴(yán)重的心律紊亂（房顫、室顫)和心臟破裂等急性心力衰竭，均可引起心輸出量明顯減少，有效循環(huán)血量和灌流量下降而導(dǎo)致休克，稱為心源性休克（Cardiogenic Shock)。
（六)過敏
具過敏體質(zhì)的人經(jīng)注射某些藥物（如青霉素)、血清制劑或疫苗后可引起休克，稱為過敏性休克（anaphylactic shock)。這種休克本質(zhì)上屬І型變態(tài)反應(yīng)。發(fā)病機(jī)制與IgE及抗原在肥大細(xì)胞表面結(jié)合，引起組胺和緩激肽大量入血，造成血管床容積擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性大大增加、導(dǎo)致機(jī)體有效循環(huán)血量相對不足有關(guān)。
（七)強(qiáng)烈的神經(jīng)刺激
劇烈疼痛，高位脊髓麻醉或損傷可引起血管運(yùn)動中樞抑制，阻力血管擴(kuò)張，循環(huán)血量相對不足而導(dǎo)致休克，稱為神經(jīng)源性休克。這種休克微循環(huán)灌流正常并且預(yù)后較好，常不需治療而自愈。有人稱這種狀況為低血壓狀態(tài)，并非休克。
二、休克的分類（Classification ofshock)
休克可由不同致病因子引起。按前述病因分類，有利于及時認(rèn)識并清除病因，是目前臨床上常用的分類方法。
不同病因的休克都具有共同的發(fā)病基礎(chǔ)：即有效循環(huán)血量減少，而機(jī)體有效循環(huán)血量的維持，是由三個因素共同決定的：① 足夠的循環(huán)血量；② 正常的血管舒縮功能；③ 正常心泵功能。各種病因均通過這三個環(huán)節(jié)中的一個或幾個來影響有效循環(huán)血量，繼而導(dǎo)致微循環(huán)障礙，引起休克。因此我們把血容量減少，血管床容量增加，心泵功能障礙這三個環(huán)節(jié)稱為休克的始動環(huán)節(jié)。根據(jù)引起休克的始動環(huán)節(jié)不同，一般m.f1411.cn/hushi/可將休克分為三類。即：
（一)低血容量性休克（hypovolemicshock)：
低血容量性休克指各種病因引起的機(jī)體血容量減少所致的休克。常見于失血、失液、燒傷、創(chuàng)傷及感染等情況。
（二)血管源性休克（vasogenic shock)：
血管源性休克指由于外周血管擴(kuò)張，血管床容量增加，大量血液淤滯在擴(kuò)張的小血管內(nèi)，使有效循環(huán)血量減少而引起的休克，又稱分布性休克（distributive shock)或低阻力性休克（low-resistance shock)。
（三)心源性休克（cardiogenic shock)：
心源性休克指由于心泵功能障礙，心輸出量急劇減少，有效循環(huán)血量和微循環(huán)灌流量顯著下降所引起的休克。其病因可分為心肌源性和非心肌源性兩類。
現(xiàn)將休克的各病因與始動環(huán)節(jié)之間的關(guān)系小結(jié)如圖10-1所示：
圖10-1 休克發(fā)生的始動環(huán)節(jié)
第二節(jié) 休克的發(fā)生發(fā)展機(jī)制
一、微循環(huán)機(jī)制
先復(fù)習(xí)正常微循環(huán)的結(jié)構(gòu)及生理功能
微循環(huán)（microcirculation)是指微動脈和微靜脈之間微血管的血液循環(huán)，是血液和組織進(jìn)行物質(zhì)代謝交換的基本結(jié)構(gòu)和功能單位，正常微循環(huán)由微動脈、后微動脈、毛細(xì)血管前括約肌、微靜脈、真毛細(xì)血管、直捷通路及動靜脈短路構(gòu)成；主要受神經(jīng)及體液因素的調(diào)節(jié)。
下面以失血性休克為例，介紹休克發(fā)生的微循環(huán)機(jī)制。
根據(jù)微循環(huán)變化特點，一般可將休克病程分為三期：代償期、失代償期、難治期。
（一)休克代償期（compensatory stage)
休克代償期為休克早期，又叫微循環(huán)痙攣期或缺血性缺氧期。重點掌握休克代償期微循環(huán)改變及發(fā)生機(jī)制，組織灌流特點及機(jī)體的代償意義；熟悉休克代償期患者的臨床表現(xiàn)。
1、微循環(huán)改變特點：此期全身小血管，包括小動脈、微動脈、后微動脈、毛細(xì)血管前括約肌和微靜脈、小靜脈都持續(xù)收縮引起痙攣，血管口徑明顯變小，但各自收縮的程度不一致，其中以前阻力增加顯著。因此毛細(xì)血管前阻力明顯大于后阻力。
2、組織灌流情況：少灌少流、灌少于流，組織呈缺血缺氧狀態(tài)。
3、代償機(jī)制：
（1)神經(jīng)機(jī)制：由于此期交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)強(qiáng)烈興奮；
（2)體液機(jī)制：產(chǎn)生大量縮血管體液因子，如：兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)、血管加壓素(VP)血栓素A2(TAX2)、內(nèi)皮素(ET)、白三烯物質(zhì)(LTs)。
4、代償意義
（1)有利于維持動脈血壓：
① 回心血量增加：
自身輸血：休克代償期由于交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)強(qiáng)烈興奮，大量兒茶酚胺釋放入血。肌性微靜脈和小靜脈、肝脾儲血庫收縮，血管床容量減少，回心血量增加，起到“自身輸血”的作用，這是休克時增加回心血量和循環(huán)血量的“第一道防線”。
自身輸液：由于毛細(xì)血管前阻力血管比微靜脈收縮強(qiáng)度要大，前阻力大于后阻力，致使毛細(xì)血管流體靜力壓下降，大量組織液從組織間隙回收進(jìn)入血管，起到“自身輸液”的作用，這是休克時增加回心血量的“第二道防線” 。
經(jīng)研究表明，中度失血的病例，毛細(xì)血管再充盈量每小時達(dá)50~120ml，成人最多可有1500ml的組織液進(jìn)入血液。代償后可導(dǎo)致血液稀釋，血細(xì)胞壓積下降。
② 心排出量增加：心率↑、收縮力↑ 、回心血量↑。
③ 外周阻力增高：全身小動脈痙攣收縮，外周阻力增高，血壓回升。
（2)有利于心腦的血液供應(yīng)
由于不同器官血管對兒茶酚胺增多的反應(yīng)性不一致。其中皮膚、腹腔內(nèi)臟、骨骼肌以及腎臟血管的α受體分布密度高，對兒茶酚胺的敏感性較高，此處血管明顯收縮。而冠狀動脈和腦動脈α受體分布較少，血管口徑則無明顯改變，因而心、腦血流量能維持正�；蛟龈�，微血管灌流量穩(wěn)定在一定水平。這種不同器官微循環(huán)反應(yīng)的差異性，導(dǎo)致了血液的重新分布。血液重分布，雖以犧牲皮膚、腹腔內(nèi)臟等器官的血液供應(yīng)為代價，建立在非生命器官微循環(huán)缺血缺氧的基礎(chǔ)上，但保證了心、腦重要生命器官的血液供應(yīng)。因此對機(jī)體有一定的代償意義。
5、臨床表現(xiàn)：休克代償期，病人表現(xiàn)為臉色蒼白，四肢濕冷，出冷汗，脈搏加快，脈壓減小，尿量減少，煩躁不安。（如圖10-4所示)
圖10-4 休克代償期的臨床表現(xiàn)
6、治療原則
休克代償期是可逆的，應(yīng)盡早去除休克的動因，及時補(bǔ)充血容量，恢復(fù)有效循環(huán)血量，防止休克向失代償期發(fā)展。若休克的病因不能及時清除，組織持續(xù)缺血缺氧，休克將進(jìn)入休克第二期即休克失代償期。
（二)休克失代償期（decompensatory stage)
即休克第二期，又叫休克期或微循環(huán)淤滯期或淤血性缺氧期。重點掌握休克失代償期微循環(huán)改變及其發(fā)生機(jī)制，組織灌流特點及機(jī)體的失代償?shù)脑�；熟悉休克失代償期患者的臨床表現(xiàn)及治療原則。
1、微循環(huán)改變特點
此期小血管痙攣較休克代償期明顯減輕，血管口徑明顯變大，毛細(xì)血管前括約肌出現(xiàn)明顯擴(kuò)張現(xiàn)象，但由于大量的白細(xì)胞粘附于微靜脈，增加了微循環(huán)流出通路的血流阻力，導(dǎo)致毛細(xì)血管后阻力顯著增加，因此此期毛細(xì)血管后阻力大于前阻力。
2、組織灌流情況 灌而少流、灌大于流
3、微循環(huán)淤血的發(fā)生機(jī)制
（1) 神經(jīng)體液機(jī)制：分三個方面：
① 酸中毒：缺血缺氧，組織氧分壓下降、二氧化碳和乳酸堆積，血液中[H＋]濃度增高，導(dǎo)致酸中毒，使血管平滑肌對CA的反應(yīng)性降低。盡管此期間交感持續(xù)興奮，血漿CA濃度進(jìn)一步增高，但微血管卻由收縮轉(zhuǎn)向擴(kuò)張。
② 局部擴(kuò)血管代謝產(chǎn)物增多：長期缺血缺氧,肥大細(xì)胞釋放大量組胺; 同時腺苷產(chǎn)生增多,另外組織分解產(chǎn)生的鉀離子,都可使血管擴(kuò)張。
③ 內(nèi)毒素的作用：革蘭氏陰性菌感染或其他休克時出現(xiàn)的腸源性內(nèi)毒素血癥及細(xì)菌轉(zhuǎn)位入血。
內(nèi)毒素激活巨噬細(xì)胞,產(chǎn)生大量細(xì)胞因子,引起血管擴(kuò)張 (TNF、NO)。
（2)血液流變學(xué)機(jī)制
① 白細(xì)胞粘附、滾動甚至牢固粘附：a 白細(xì)胞粘附于微靜脈，增加了微循環(huán)流出通道的血流阻力，導(dǎo)致血液淤滯。 b 粘附且激活的白細(xì)胞可釋放自由基和溶酶體酶，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和其他組織細(xì)胞的損傷。
② 組胺、激肽釋放增多導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加，血漿外滲，加重血液淤滯。
4、失代償后果 總的來說，有三個方面即：
（1)回心血量急劇減少：血液淤滯在微循環(huán)；血漿外滲至組織間隙
（2)自身輸液停止：毛細(xì)血管后阻力大于前阻力，血管內(nèi)流體靜壓增高，血漿外滲。
（3)心腦血液灌流量減少：
5、臨床表現(xiàn) 休克失代償期，病人表現(xiàn)為血壓和脈壓差進(jìn)行性下降，少尿甚至無尿，皮膚粘膜紫紺或出現(xiàn)花斑，患者表情淡漠，甚至昏迷。
6、治療原則 除了病因?qū)W治療外，主要從下面三個環(huán)節(jié)改善機(jī)體微循環(huán)淤滯的情況
（1)糾正酸中毒，提高血管平滑肌對活性藥物的反應(yīng)性。
（2)充分輸液以擴(kuò)充血容量。
（3)使用血管活性藥物疏通微循環(huán)。
以上治療可收到很好的療效，但若治療不當(dāng)或聽任病情發(fā)展，患者則進(jìn)入第三期即休克難治期。
（三)休克難治期（refractory stage) 即休克晚期，又叫微循環(huán)衰竭期或不可逆性休克期。 重點掌握休克難治期微循環(huán)改變及發(fā)生機(jī)制、組織灌流特點。熟悉休克晚期患者的臨床表現(xiàn)。
1、微循環(huán)改變特點
此期微血管發(fā)生麻痹性擴(kuò)張，毛細(xì)血管大量開放，微循環(huán)中可有微血栓形成，血流停止，出現(xiàn)不灌不流狀態(tài)，組織幾乎完全不能進(jìn)行物質(zhì)交換。
2、組織灌流特點：不灌不流
3、難治期的機(jī)制：主要分兩個方面：
（1)血管反應(yīng)性進(jìn)行性下降：其機(jī)制尚未完全清楚，可能與酸中毒、炎癥介質(zhì)刺激、NO和氧自由基生成增多有關(guān)：H+ 、 NO →血管平滑肌細(xì)胞膜上KATP開放→超極化→ 抑制電壓依賴性鈣通道→ 鈣內(nèi)流↓→ 血管平滑肌對CA反應(yīng)性↓。
（2)DIC的形成：①血液濃縮、血細(xì)胞聚集、血粘度增高使血液處于高凝狀態(tài)；②凝血系統(tǒng)激活：嚴(yán)重缺氧、酸中毒或內(nèi)毒素有關(guān)。（內(nèi)皮細(xì)胞損傷、組織因子入血、紅細(xì)胞破壞釋放ADP)；③TXA2-PGI2平衡失調(diào)：內(nèi)皮損傷→PGI2釋放減少(抑制血小板聚集、擴(kuò)張小血管)；膠原暴露→血小板釋放TXA2增多(作用與PGI2相反)。
4、臨床表現(xiàn)：主要體現(xiàn)在三個方面：
（1)循環(huán)衰竭 病人出現(xiàn)進(jìn)行性頑固性低血壓，升壓藥難以恢復(fù)；脈搏細(xì)弱而頻速；靜脈塌陷，CVP下降。
（2)并發(fā)DIC：休克難治期易發(fā)生DIC，其機(jī)制主要有三個方面：
① 血液流變學(xué)的改變：血液濃縮、血細(xì)胞聚集、血粘度增高，使血液處于高凝狀態(tài)，易產(chǎn)生DIC。
② 凝血系統(tǒng)激活：嚴(yán)重缺氧、酸中毒或LPS等損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)組織因子大量釋放；內(nèi)皮細(xì)胞損傷還可暴露膠原纖維，激活因子Ⅻ，使內(nèi)、外凝血途徑激活。此外，嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷等引起的休克，可因組織大量破壞，以及白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附等促進(jìn)組織因子的大量表達(dá)釋放。各種休克時紅細(xì)胞破壞釋放的ADP等可啟動血小板的釋放反應(yīng)，促進(jìn)凝血過程。
③ TXA2-PGI2平衡失調(diào)：休克時內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，一方面使PGI2生成釋放減少，另一方面由于膠原纖維暴露，可使血小板激活、粘附、聚集，生成和釋放TXA2增多。PGI2有抑制血小板聚集和擴(kuò)張小血管的作用，而TXA2則有促進(jìn)血小板聚集和收縮小血管的作用。因此TXA2-PGI2的平衡失調(diào)，可促進(jìn)DIC的發(fā)生。
（3)重要器官功能衰竭：主要發(fā)生在心、腦、肺、肝、腎等重要器官，病人常因兩個或兩個以上重要器官相繼或同時功能障礙，出現(xiàn)多系統(tǒng)器官功能不全或衰竭而導(dǎo)致死亡。
二、細(xì)胞分子機(jī)制
休克有關(guān)的細(xì)胞分子機(jī)制十分復(fù)雜。主要分四個方面：
（一)細(xì)胞損傷
細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能受損，是休克時最早發(fā)生損傷的部位。
機(jī)制：缺氧、酸中毒、高鉀及自由基形成。
1、細(xì)胞膜變化：膜上離子泵功能改變，膜通透性改變；組織細(xì)胞水腫、內(nèi)皮細(xì)胞水腫。
2、線粒體受損：線粒體腫脹、破壞，影響呼吸連和能量生成。進(jìn)一步影響細(xì)胞功能。
3、溶酶體酶釋放：缺血、缺氧、酸中毒可使溶酶體膜破壞，溶酶體酶釋放，消化基底膜，血管通透性增加，加重微循環(huán)障礙 。
4、細(xì)胞壞死和凋亡：休克時血管內(nèi)皮細(xì)胞、血中的粒細(xì)胞及器官的細(xì)胞均可發(fā)生凋亡，這是重要器官功能衰竭的基礎(chǔ)。
（二)血管內(nèi)皮細(xì)胞改變，微血管通透性增加
休克時產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)、氧自由基、酸中毒可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞,使其發(fā)生腫脹壞死脫落,使微血管壁通透性增加。微血管壁通透性增加是多種休克所共有的嚴(yán)重病理變化，與內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙密切相關(guān)。
1、內(nèi)皮細(xì)胞收縮 內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞之間含有多種蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)的改變可影響VEC的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能，而引起微血管通透性增高。
2、內(nèi)皮細(xì)胞損傷 休克時產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)、氧自由基、溶酶體酶及缺氧、酸中毒等可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其發(fā)生腫脹、壞死、凋亡及脫落，進(jìn)一步增加微血管通透性。
（三)炎癥介質(zhì)的泛濫
嚴(yán)重感染及創(chuàng)傷等可激活單核-巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致各種炎癥介質(zhì)的大量產(chǎn)生。其中有些炎癥介質(zhì)具有促炎作用，可引起發(fā)熱，白細(xì)胞活化，血管通透性增加及組織損傷。而有些炎癥介質(zhì)則具有抑炎作用，在感染、創(chuàng)傷、燒傷性休克時，這些抑炎介質(zhì)過多可使機(jī)體出現(xiàn)免疫抑制。休克時的大量炎癥介質(zhì)泛濫產(chǎn)生，與某些休克病因（如G-菌內(nèi)毒素)和繼發(fā)產(chǎn)生的細(xì)胞因子激活細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、促進(jìn)炎癥因子的大量表達(dá)、產(chǎn)生正反饋瀑布效應(yīng)有關(guān)，最終導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS)和多器官功能障礙綜合征（MODS)的發(fā)生。
（四)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化 其中兩條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路目前受到較多的關(guān)注。
1、核因子-kappa B信號通路的活化
正常情況下，NF-κB以二聚體的形式與它的抑制蛋白家族I-κB結(jié)合形成復(fù)合物，存在于胞漿內(nèi)而無活性。當(dāng)上述休克病因或細(xì)胞因子激活細(xì)胞內(nèi)I-κB激酶后，使I-κB的絲氨酸殘基發(fā)生磷酸化，從NF-κB的復(fù)合物中解離出來并被蛋白酶降解，而NF-κB二聚體則迅速（數(shù)分鐘)從胞漿向胞核移位，結(jié)合至多種促炎細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6等)基因啟動子區(qū)的kappa B位點而激活這些基因的轉(zhuǎn)錄活性導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的泛濫。目前認(rèn)為，NF-κB信號通路的激活是急性炎癥反應(yīng)的中樞環(huán)節(jié)。
2、絲裂原活化蛋白激酶信號通路的活化
細(xì)胞在靜息時，MAPK位于胞漿內(nèi)，一旦被磷酸化而激活，即可迅速轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，直接激活多種轉(zhuǎn)錄因子，也可在胞漿內(nèi)活化某些轉(zhuǎn)錄因子（如AP-1，EIK-1)，活化的轉(zhuǎn)錄因子再入核啟動或關(guān)閉一些特定基因的轉(zhuǎn)錄。受MAPK調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子主要有活化子蛋白、血清反應(yīng)因子、活化轉(zhuǎn)錄因子2、肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2等，這些轉(zhuǎn)錄因子都可調(diào)控TNFα、IL-1β、IL-8、IL-10、IL-12、iNOS、MCP-1、ICAM-1等炎癥介質(zhì)的表達(dá)。
休克時的復(fù)雜病理生理變化與上述兩條細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活密切相關(guān)。此外，第二信使-蛋白激酶，酪氨酸蛋白激酶，小G蛋白等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化也在休克的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了一定作用。
第三節(jié) 休克時機(jī)體的代謝和功能變化
要求熟悉休克時細(xì)胞受損的機(jī)制、代謝變化的特點以及細(xì)胞所發(fā)生的主要損傷性變化。
一、代謝障礙
1、供氧不足、無氧酵解增強(qiáng) 休克時物質(zhì)代謝變化表現(xiàn)為氧耗減少，糖酵解加強(qiáng)，糖原、脂肪和蛋白分解代謝增強(qiáng)，合成代謝減弱。
2、細(xì)胞水腫、高鉀血癥 休克時的有氧氧化受抑及糖酵解增強(qiáng)，使ATP生成明顯減少。后者使細(xì)胞膜上的鈉泵（Na+-K+ATP酶)運(yùn)轉(zhuǎn)失靈，細(xì)胞內(nèi)Na+泵出減少，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈉水潴留，細(xì)胞外K+增多，引起高K+血癥。酸中毒還可經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外H+-K+離子交換代償而加重高K+血癥。
3、局部酸中毒
二、水、電介質(zhì)與酸堿平衡紊亂
1、休克時缺氧細(xì)胞內(nèi)鈉水潴留
2、另外休克時常伴發(fā)急性腎功能衰竭（休克腎，臨床表現(xiàn)為少尿、高鉀及代謝性酸中毒，呼堿)。
會計資格三、器官功能受損
四、細(xì)胞損害
1、細(xì)胞膜損害 細(xì)胞膜是休克時最早發(fā)生損傷的部位。缺氧、ATP減少、酸中毒、高血鉀、溶酶體酶、氧自由基以及其他炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子等都可損傷細(xì)胞膜，引起膜離子泵功能障礙，Na+、Ca2+內(nèi)流，細(xì)胞水腫。
2、線粒體變化 休克時線粒體腫脹，致密結(jié)構(gòu)和嵴消失，鈣鹽沉著，線粒體膜破裂。線粒體是細(xì)胞氧化磷酸化的部位，其損傷可使ATP合成減少，細(xì)胞能量生成嚴(yán)重不足，進(jìn)一步影響細(xì)胞功能。
3、溶酶體變化 休克時缺血缺氧和酸中毒等，可導(dǎo)致溶酶體腫脹、空泡形成并釋放溶酶體酶。溶酶體酶的大量釋放加重了休克時微循環(huán)障礙，導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷和多器官功能衰竭。
第四節(jié) 幾種常見休克的特點
由于休克的病因不同，始動環(huán)節(jié)各異，各型休克還有各自的特點。重點熟悉兩種感染性休克的特點。
（一)失血性休克 一般在15min內(nèi)快速大量失血超過總血量的20%左右（約1000ml)時即可引起失血性休克。
SI=HR/SBP(每分鐘心率/收縮壓mmHg)
SI=0.5，說明正�；蚴а�<10%
SI=1.0，說明失血量大約為20% ~ 30%
SI=1.5，說明失血量大約為30% ~ 50%
特點：1、分期明顯，臨床癥狀典型。 2、易并發(fā)急性腎衰和內(nèi)毒素血癥。
（二)感染性休克 內(nèi)、外毒素使細(xì)胞因子及其他血管活性物質(zhì)增多：
1、血管通透性增高，血漿外滲，血容量減少。
2、血管擴(kuò)張，血管床容量增加。
3、毒素+內(nèi)源性生物活性物質(zhì)可引起心肌細(xì)胞損傷，心泵功能障礙，心輸出量減少。
感染性休克的特點體現(xiàn)在兩方面：
（一) LPS可誘導(dǎo)多種細(xì)胞產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子或炎癥介質(zhì)，引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，促進(jìn)休克的發(fā)生發(fā)展。
（二)它的血流動力學(xué)的變化可表現(xiàn)為兩種典型類型。
低動力型休克：低排高阻、冷休克。
高動力型休克：高排低阻、暖休克。
注意：高動力型休克，雖然心輸出量增加，但由于動靜脈短路開放，真毛細(xì)血管血流仍然減少。2可以向1發(fā)展。
1、低動力型休克（hypodynamic shock)
因其心輸出量減少，外周阻力增高的特點，故又稱低排高阻型休克，臨床上表現(xiàn)為皮膚蒼白、四肢濕冷、尿量減少、血壓下降及乳酸酸中毒故稱冷休克。
其發(fā)生與下列因素有關(guān)：① 嚴(yán)重感染使交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮，縮血管物質(zhì)生成增多，而擴(kuò)血管物質(zhì)生成減少。② LPS可直接損傷血管內(nèi)皮，釋放組織因子，促進(jìn)DIC形成。③ 敗血癥時血液中H+濃度增高（酸中毒)可直接使心肌收縮力減弱，加上微循環(huán)血液淤滯，使回心血量減少，心輸出量下降。
2、高動力型休克（hyperdynamic shock)：
因其心輸出量增加、外周阻力降低的特點，又稱為高排低阻型休克。臨床表現(xiàn)為皮膚呈粉紅色，溫?zé)岫稍�，少尿，血壓下降等故稱暖休克。
其機(jī)制與LPS刺激機(jī)體產(chǎn)生TNF、IL-1等細(xì)胞因子，并介導(dǎo)NO或者其他擴(kuò)血管物質(zhì)（如PGE2、PGI2、IL-2、緩激肽等)大量產(chǎn)生，使外周血管嚴(yán)重擴(kuò)張。
現(xiàn)將上述兩型休克的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)的特點比較如表10-1所示
表10-1 高動力型休克與低動力型休克特點的比較
| 高動力型 | 低動力型 | |
| 心輸出量 外周阻力 脈搏 脈壓 皮膚色澤 皮膚溫度 | 高 低 緩慢有力 較高（>30mmHg) 淡紅或潮紅 溫暖干燥 | 低 高 細(xì)速 較低（<30mmHg) 蒼白或紫紺 濕冷 |
（三)過敏性休克
過敏性休克又稱變應(yīng)性休克，它的發(fā)生主要與休克的兩個始動環(huán)節(jié)有關(guān)：①過敏反應(yīng)使血管廣泛擴(kuò)張，血管床容量增大；②毛細(xì)血管壁通透性增高，血漿外滲，血容量減少。
（四)心源性休克
第五節(jié) 休克的防治原則
要求了解休克的防治原則。休克的防治，應(yīng)針對病因和發(fā)病學(xué)環(huán)節(jié)，以恢復(fù)生命器官的微循環(huán)灌流和防治細(xì)胞損害為目的，采取綜合措施進(jìn)行防治。
一、病因?qū)W防治
首先應(yīng)積極處理引起休克的原發(fā)病，如止血、補(bǔ)充血容量、抗感染、鎮(zhèn)痛等。
二、發(fā)病學(xué)防治
（一)改善微循環(huán)：這是休克治療的中心環(huán)節(jié)，應(yīng)盡早采取有效措施改善微循環(huán)，提高組織灌流量。
1、補(bǔ)充血容量
各種休克都存在有效循環(huán)血量相對或絕對不足。因此，除了心源性休克外，應(yīng)盡早及時補(bǔ)充血容量以提高心輸出量、改善組織血液灌流。正確的輸液原則是“需多少，補(bǔ)多少”。
2、糾正酸中毒
休克時機(jī)體缺血缺氧，必然導(dǎo)致乳酸血癥性酸中毒，如酸中毒不糾正，由于酸中毒H+-Ca2+之間的競爭作用，將直接影響活性藥物的療效，故臨床應(yīng)根據(jù)酸中毒的程度及時補(bǔ)堿糾酸。
3、合理使用血管活性藥物
（1)擴(kuò)血管藥物選擇：擴(kuò)血管藥物可以解除小血管痙攣而改善微循環(huán)，但可使血壓出現(xiàn)一過性降低，因此必須在充分?jǐn)U容的基礎(chǔ)上使用。
（2)縮血管藥物選擇：縮血管藥物因可能減少微循環(huán)的灌流量，加重組織缺血缺氧，目前不主張在休克患者中大量長期使用。但是，對過敏性休克和神經(jīng)源性休克，使用縮血管藥物則是最佳選擇。
4、防治DIC
（二)保護(hù)細(xì)胞功能，防止細(xì)胞損傷
休克時細(xì)胞損傷有原發(fā)性的，也有繼發(fā)于微循環(huán)障礙之后發(fā)生的。去除休克動因，改善微循環(huán)是防止細(xì)胞受損的基本措施。
（三)拮抗體液因子的作用
涉及休克的體液因子有多種，可以通過抑制某些體液因子的合成，拮抗其受體和對抗其作用等方式來減弱某種或幾種體液因子對機(jī)體的有害影響。如用TNF-α單克隆抗體拮抗TNFα的作用；用苯海拉明拮抗組胺；用抑肽酶減少激肽的生成等。
（四)防治器官功能障礙與衰竭
休克時，如出現(xiàn)器官功能障礙或衰竭，除采取一般治療外，還應(yīng)針對不同器官衰竭，采取不同的治療措施。如發(fā)生休克腎時，應(yīng)盡早利尿和透析；如出現(xiàn)休克肺時，則應(yīng)正壓給氧，改善呼吸；當(dāng)出現(xiàn)急性心力衰竭時，應(yīng)減少或停止輸液，并強(qiáng)心利尿，適當(dāng)降低前后負(fù)荷。
第十一章 全身炎癥反應(yīng)綜合征與多器官功能障礙
(systemicinflammatory response syndrome andmultiple organ dysfunction)
第一節(jié) 概 述
大家在病理學(xué)中已經(jīng)學(xué)習(xí)過“炎癥”，特點是“紅、腫、熱、痛、功”。急性炎癥最終有三種后果：一是全愈，一是轉(zhuǎn)化成慢性炎癥，再者是蔓延擴(kuò)散。那么急性炎癥蔓延擴(kuò)散可能出現(xiàn)什么后果？
1、 全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatoryresponse syndrome, SIRS)
1991年在ACCP/SCCM聯(lián)合討論會上正式提出SIRS的概念，指因感染或非感染病因作用于機(jī)體而引起的一種難以控制的全身性瀑布式炎癥反應(yīng)綜合征。SIRS的常見并發(fā)癥為MODS。
2、概念的發(fā)展
60年代末和70年代初，外科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷、失血性休克等進(jìn)行大手術(shù)的患者，原先健全的器官在術(shù)后可相繼出現(xiàn)衰竭，造成很高的死亡率，稱為多器官衰竭（multiple organ failure，MOF)或多系統(tǒng)器官衰竭（multiple system organ failure，MSOF)。這一新的臨床綜合癥引起醫(yī)學(xué)界的廣泛重視，是人們在危重病救治認(rèn)識上的飛躍。MSOF是監(jiān)護(hù)病房、手術(shù)和創(chuàng)傷患者死亡的重要原因。
90年代初，隨著危重病急救技術(shù)及醫(yī)學(xué)理論研究的進(jìn)展，人們逐漸認(rèn)識到：MOF是一個早期輕度器官功能障礙到晚期器官功能衰竭的進(jìn)行性動態(tài)過程；其本質(zhì)是一種全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS)進(jìn)行性發(fā)展的嚴(yán)重結(jié)局；MOF初期，器官功能減低，此亞臨床表現(xiàn)往往被忽視。應(yīng)采取積極措施，挽救患者生命。近年取得令人矚目的研究成果：明確了感染與MOF的因果關(guān)系；損傷、休克、非細(xì)菌性炎癥均可引起MOF；強(qiáng)調(diào)胃腸道屏障的破壞是導(dǎo)致MOF的主要原因；重視肺損傷在MOF中的地位；細(xì)胞因子和其它炎癥介質(zhì)及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制在MOF發(fā)生中的作用日益受到重視。1991年美國胸科醫(yī)師學(xué)院與危重病急救醫(yī)學(xué)會聯(lián)合討論會共同倡議將沿用多年的MSOF或MOF改稱為MODS。MODS指患者在嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、休克、燒傷等急性危重病時或在其復(fù)蘇后，同時或相繼出現(xiàn)兩個或兩個以上的器官損害，以至機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定必須靠臨床干預(yù)才能維持的綜合癥。這一概念強(qiáng)調(diào)MODS的發(fā)展過程和動態(tài)變化的重要性。
3、總結(jié)
① SIRS的常見并發(fā)癥為MODS；② MOF為MODS的最終階段和SIRS進(jìn)行性發(fā)展的嚴(yán)重結(jié)局；③ MODS包含許多病理過程：創(chuàng)傷→感染→敗血癥（sepsis)→單一器官衰竭→MOF；④ 感染、SIRS、敗血癥、敗血癥休克和MODS是同一重要病理過程的不同階段。感染因素可引起SIRS，非感染因素也引起SIRS，敗血癥是指由感染引起的SIRS。
4、代償性抗炎反應(yīng)綜合征（compensatory anti-inflammatoryresponse syndrome, CARS)
1996年Bone又提出了CARS，指感染或創(chuàng)傷時機(jī)體產(chǎn)生可引起免疫功能降低和對感染易感性增加的內(nèi)源性抗炎反應(yīng)。
第二節(jié) 全身炎癥反應(yīng)綜合征
一、病因
（一)感染性因素
70%左右的SIRS由感染引起，臨床多見繼發(fā)于急性腹膜炎、大面積燒傷等的大腸桿菌和綠膿桿菌所致的敗血癥。肺部感染也是常見的原因，主要發(fā)生在老年人。2003年春夏之交流行的SARS病毒也可以導(dǎo)致SIRS的發(fā)生。
有些患者在SIRS發(fā)生后，有全身感染表現(xiàn)，但找不到感染灶，血培養(yǎng)陰性，這稱為“非菌血癥性臨床敗血癥（non-bacteremic clinical sepsis)，可能是由腸源性內(nèi)毒素血癥或炎癥介質(zhì)所引起。
（二)非感染性因素
1、大手術(shù)后：MODS是大手術(shù)后的重要的并發(fā)癥，有報道在101例大手術(shù)后的患者中51例（50.5%)發(fā)生MODS。
2、嚴(yán)重創(chuàng)傷：在有或無感染的情況下，均可發(fā)生MODS。創(chuàng)傷36小時內(nèi)發(fā)生的MODS，常有低血容量性休克，可加重和加速M(fèi)ODS的發(fā)生發(fā)展。
3、休克：
4、急性壞死性出血性胰腺炎。
5、機(jī)體免疫缺陷、惡液質(zhì)狀態(tài)、藥物中毒等
二、始動環(huán)節(jié)
1、內(nèi)毒素的全面啟動作用
臨床上發(fā)現(xiàn)革蘭氏陰性菌感染使用抗革蘭陰性菌的抗生素療效不佳。有些MODS病人雖有敗血癥的癥狀，但細(xì)菌培養(yǎng)為陰性，而且尸體解剖也常常沒有發(fā)現(xiàn)感染灶，這使人們開始注意到細(xì)菌產(chǎn)物的作用，近年研究得較多的是內(nèi)毒素，即脂多糖（LPS)。LPS進(jìn)入血液循環(huán)后，與脂多糖結(jié)合蛋白（lipopolysaccharidebinding protein, LBP)結(jié)合形成復(fù)合物。這種復(fù)合物通過與單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞表面高親和力的受體CD14結(jié)合再作用于TLR4受體，引起靶細(xì)胞激活并釋放一系列的炎癥介質(zhì)，繼而引發(fā)瀑布式的炎癥級聯(lián)反應(yīng)。
目前普遍認(rèn)為，敗血癥、休克及其所致SIRS的主要致死原因是內(nèi)毒素而不是細(xì)菌。在實驗性治療中采取抗內(nèi)毒素治療取得較好效果的事實也支持這一觀點
2、器官血流量減少和再灌注損傷
嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克、急性出血性壞死性胰腺炎、燒傷時重要器官微循環(huán)血液灌注減少，引起缺血缺氧，微血管內(nèi)皮腫脹，微血管壁通透性增高及組織水腫，使毛細(xì)血管道實質(zhì)器官細(xì)胞內(nèi)線粒體的距離增加，氧彌散障礙。當(dāng)線粒體氧分壓降到0.1mmHg～0.2mmHg時，線粒體的氧化磷酸化功能障礙。使ATP生成減少，從而引起細(xì)胞功能障礙。
在復(fù)蘇治療后的患者，體內(nèi)發(fā)生缺血-再灌注損傷。缺血再灌注導(dǎo)致大量氧自由基和炎癥介質(zhì)產(chǎn)生、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、微血管內(nèi)中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附增加，發(fā)生廣泛的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，造成組織損傷。一個器官的缺血再灌注損傷可引起其它遠(yuǎn)隔器官的損傷。例如：休克時的內(nèi)臟血管收縮造成腸缺血，再灌注過程中激活循環(huán)中的中性粒細(xì)胞，聚集在肝和肺；同時還可激活肝庫普弗細(xì)胞和肺巨嗜細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，從而造成肝、肺損傷。
3、腸屏障功能受損及腸細(xì)菌移位
有些SIRS患者沒有明顯的感染灶，但其血培養(yǎng)中可見到腸道細(xì)菌，為什么呢？可能原因是多種病因造成腸黏膜的機(jī)械屏障結(jié)構(gòu)或功能受損，使大量細(xì)菌和內(nèi)毒素吸收入血，通過門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝，而且危重病人常有單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能明顯降低，即肝枯否細(xì)胞對內(nèi)毒素的濾過滅活能力下降，造成細(xì)菌和內(nèi)毒素進(jìn)入體循環(huán)，繼而激活各處的效應(yīng)細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致SIRS的發(fā)生和發(fā)展。
三、診斷標(biāo)準(zhǔn)
1991年ACCP/SCCM（美國胸科醫(yī)師學(xué)會與危重病醫(yī)學(xué)會)公布的SIRS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)
凡是符合兩個或兩個以上標(biāo)準(zhǔn)的可診斷為SIRS。那么，臨床有許多疾病都符合該標(biāo)準(zhǔn)，即使是普通的感冒發(fā)熱也可能診斷為SIRS，這就提醒大家千萬不要大意，許多疾病都可能出現(xiàn)SIRS，并且向MODS惡性發(fā)展。
四、SIRS的分期
從病因作用于機(jī)體，到SIRS出現(xiàn)，再發(fā)展到MODS，是一個有規(guī)律的發(fā)病過程。典型的SIRS的發(fā)病通常經(jīng)過以下三期：
1、局限性炎癥反應(yīng)階段
嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染能使血液和組織中的炎癥細(xì)胞活化，趨化并聚集在受損組織部位,釋放炎癥介質(zhì)。上述適量的生物活性物質(zhì)在損傷局部殺死細(xì)菌，中和毒素，清除壞死細(xì)胞，促進(jìn)組織恢復(fù)，發(fā)揮有益的作用。該階段對促進(jìn)機(jī)體康復(fù)具有重要意義。如果損傷或刺激較重或較持久，則病程繼續(xù)進(jìn)展到有限性全身炎癥反應(yīng)階段。
2、 有限性全身炎癥反應(yīng)階段
如果創(chuàng)傷、休克、感染等致傷因素作用強(qiáng)烈或持久，在局限性炎癥反應(yīng)階段啟動的局部炎癥反應(yīng)不足以將致炎因素清除，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)失控。為了防止炎癥失控對機(jī)體造成損害，在促炎介質(zhì)增多的同時，體內(nèi)還有許多抗炎介質(zhì)和天然抑制物參與了炎癥過程。此階段，促炎和抗炎兩種力量基本持平，促炎稍占上風(fēng)，故為“有限性”的全身炎癥階段。此時臨床表現(xiàn)為SIRS的典型征象：患者出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸頻率加快、高代謝和高動力循環(huán)等一系列征象。在此階段及時給予臨床干預(yù)仍具有積極的意義。
3、SIRS/CARS失衡階段
創(chuàng)傷、休克和感染等因素作用于機(jī)體時，抗炎介質(zhì)釋放過量，則引起免疫功能的抑制及對感染的易感性增高，導(dǎo)致代償性抗炎反應(yīng)綜合征（即compensatoryanti-inflammatory response syndrome, CARS)。SIRS與CARS是對立統(tǒng)一的，兩者保持平衡則內(nèi)環(huán)境保持穩(wěn)定。SIRS過強(qiáng)則導(dǎo)致炎癥反應(yīng)失控，使細(xì)胞因子由保護(hù)作用轉(zhuǎn)為損傷性作用，局部組織及遠(yuǎn)隔器官均遭到損傷而導(dǎo)致MODS；或是由于CARS過強(qiáng)導(dǎo)致全身免疫功能嚴(yán)重低下，引發(fā)全身性感染而導(dǎo)致MODS。二者均為SIRS/CARS失衡的嚴(yán)重后果。
五、發(fā)病機(jī)制
（一)炎癥細(xì)胞過度活化及炎癥介質(zhì)泛濫入血
1、炎癥細(xì)胞活化
炎癥細(xì)胞包括：中性白細(xì)胞、單核－巨噬細(xì)胞、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞。它們一旦受到刺激，會發(fā)生細(xì)胞變形，分泌炎癥介質(zhì)、溶酶體酶或凝血因子，形態(tài)上伴有脫顆粒的變化以及細(xì)胞表面表達(dá)粘附分子，這個過程稱為炎癥細(xì)胞激活（activation ofinflammatory cells)。革蘭陰性菌LPS由循環(huán)中LBP轉(zhuǎn)運(yùn)至單核－吞噬細(xì)胞表面，與其膜上的脂多糖受體CD14結(jié)合后，激活具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能的Toll樣受體4（TLR4)，經(jīng)過一系列級聯(lián)信號傳遞，激活核因子－κB（NF－κB)及絲裂原活化蛋白激酶（MAPK)等細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過激活NF－IL6、AP－1、CREB及NF－κB等轉(zhuǎn)錄因子繼而啟動腫瘤壞死因子、IL－1、IL－6、IL－8等促炎細(xì)胞因子和粘附分子等基因的轉(zhuǎn)錄。炎癥細(xì)胞分泌的炎癥介質(zhì)又進(jìn)一步促進(jìn)炎癥細(xì)胞的激活，兩者互為因果，形成炎癥瀑布，造成炎癥介質(zhì)泛濫。
2、炎癥介質(zhì)泛濫
炎癥細(xì)胞激活后會釋放炎癥介質(zhì)。什么是炎癥介質(zhì)？在炎癥過程中由細(xì)胞釋放或由體液中產(chǎn)生的、參與或引起炎癥反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)稱為炎癥介質(zhì)(inflammatorymediators)。炎癥介質(zhì)的特點：①來源于細(xì)胞和血漿；②通過受體介導(dǎo)發(fā)揮作用；③可使靶細(xì)胞產(chǎn)生第二級炎癥介質(zhì)；④一種介質(zhì)可作用于一種或多種靶細(xì)胞；⑤有潛在的致?lián)p傷能力。
炎癥介質(zhì)按其來源分為細(xì)胞源性和血漿源性，細(xì)胞源性又分為細(xì)胞因子、脂類炎癥介質(zhì)、黏附分子和自由基。首先介紹細(xì)胞因子這一大類炎癥介質(zhì)。
（1)細(xì)胞因子泛濫
什么是細(xì)胞因子？細(xì)胞因子(cytokine)是多種細(xì)胞所分泌的能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化、調(diào)節(jié)免疫功能、參與炎癥發(fā)生和創(chuàng)傷愈合等小分子多肽的統(tǒng)稱。其特點是：①細(xì)胞因子都是蛋白質(zhì)；②主要由免疫細(xì)胞分泌；③通過靶細(xì)胞上的高親合性受體作用。細(xì)胞因子按其功能分為：腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素、干擾素、集落刺激因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β 家族、趨化因子等。目前研究最多和最清楚的是腫瘤壞死因子(TNF-α)。
1)腫瘤壞死因子(tumornecrosis factor,TNF-α)
簡單介紹TNF-α的發(fā)現(xiàn)：① P.Bruns 發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染后腫瘤壞死（1900)；② W.Coley用細(xì)菌提取物進(jìn)行腫瘤治療；③Shear從細(xì)菌提取物分離到與腫瘤壞死有關(guān)的LPS（1944)；④ G.Algire發(fā)現(xiàn)LPS通過誘發(fā)低血壓、腫瘤細(xì)胞缺氧而導(dǎo)致腫瘤出血性壞死；⑤ O´Malley發(fā)現(xiàn)LPS的作用是由一種血清因子（tumor-negrotizingfactor)介導(dǎo)；⑥1985被命名為腫瘤壞死因子(TNF)。
TNF-α是參與SIRS和MODS最重要的炎癥介質(zhì)，其細(xì)胞來源極為廣泛，包括各種免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、表皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞等。TNF-α通過誘發(fā)低血壓、腫瘤細(xì)胞缺氧而導(dǎo)致腫瘤出血性壞死，那么它在SIRS中發(fā)揮怎樣的功能？
TNF-α的功能：①啟動瀑布式炎癥級聯(lián)反應(yīng)；②參與組織細(xì)胞損傷；③參與創(chuàng)傷后的高代謝；④激活凝血系統(tǒng)和補(bǔ)體系統(tǒng)。
通過以上信號通路，TNF-α促進(jìn)IL-1、IL-6、IL-8、血小板活化因子（platelet activatingfactor, PAF)、白三烯（leukotrienes)等多種促炎介質(zhì)的生成；促進(jìn)NO釋放引起低血壓；增加黏附分子的表達(dá)而促進(jìn)細(xì)胞間黏附。
通過以上信號通路，TNF-α激活磷脂酶A2，從而導(dǎo)致花生四烯酸的代謝產(chǎn)物和活性氧增多，損傷組織細(xì)胞。
2)白介素1（interleukin 1,IL-1)
IL-1主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，此外還有廣泛的細(xì)胞來源。根據(jù)IL-1等電點（PI)的不同將其分為兩類，PI 5.0左右的稱為IL-1α，PI 7.0左右的稱為IL-1β。IL-1前體（ProIL-1)為31kDa，通過蛋白水解酶裂解形成成熟的IL-1分子（如下圖所示)。它亦具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，是引起發(fā)熱的主要內(nèi)生致熱原，可通過激活巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)。
3)干擾素（interferon, IFN)：①1957年發(fā)現(xiàn)某一種病毒感染的細(xì)胞能產(chǎn)生一種物質(zhì)可干擾另一種病毒的感染和復(fù)制；②單核細(xì)胞分泌IFNa，成纖維細(xì)胞分泌IFNb，它們可以抑制病毒復(fù)制，抑制細(xì)胞增生，參與免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤；③活化T細(xì)胞/NK細(xì)胞分泌IFNg (II型)，IFNg在激活巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等方面發(fā)揮重要作用。
4)其他的細(xì)胞因子
包括IL-2、IL-6、IL-8等。
（2)二十烷類炎癥介質(zhì)泛濫
組織細(xì)胞損傷時，膜磷脂降解，花生四烯酸的代謝產(chǎn)物增多，其中PGE2和PGI2可以擴(kuò)張血管，使血管壁通透性增加，但又能抑制巨噬細(xì)胞的功能，因此是重要的抗炎介質(zhì)；TXA2能促進(jìn)血小板聚集及血管收縮；白三烯類LTs的主要作用有：活化PMN和使平滑肌收縮，其中LTB4的作用以前者為主，LTC4和LTD4的作用以后者為主。
除了花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，血小板活化因子 (platelet activating factor,PAF)也是一種很強(qiáng)的脂類炎癥介質(zhì)，具有活化血小板，引起血小板黏附、聚集及釋放組胺等作用；活化PMN和單核-巨噬細(xì)胞，使其分泌細(xì)胞因子；活化內(nèi)皮細(xì)胞，使其表達(dá)黏附分子。
（3)粘附分子類表達(dá)增多
炎癥、燒傷、創(chuàng)傷、休克等病理過程中，中性粒細(xì)胞是血液循環(huán)中最多、最先到達(dá)損傷部位的炎癥細(xì)胞。中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量黏附分子，包括整合素、選擇素和免疫球蛋白三個家族等。黏附分子主要介導(dǎo)中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附反應(yīng)，從而造成白細(xì)胞聚集、血栓相成、血管阻塞、內(nèi)皮損傷，加重缺血。
（4)氧自由基與NO
回顧第七章中黃嘌呤氧化酶的增多和白細(xì)胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生氧自由基。氧自由基可以攻擊細(xì)胞的所有成份，從而損傷細(xì)胞質(zhì)膜、使許多酶失活等。自由基除細(xì)胞毒性外，它還可作為信使分子參與多種細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。自由基可上調(diào)與炎癥反應(yīng)有關(guān)的多種基因從而引起或（和)放大炎癥反應(yīng)，如促進(jìn)黏附分子、IL-8及TNF-α的表達(dá)。
（5)血漿源性炎癥介質(zhì)大量活化
組織損傷可以激活補(bǔ)體，從而釋放C3a、C5a，C3a、C5a可作為趨化因子吸引中性粒細(xì)胞到達(dá)炎癥部位，促進(jìn)其呼吸爆發(fā)，從而釋放氧自由基和溶酶體酶等；還刺激嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放組胺。組胺是一種很強(qiáng)的舒血管物質(zhì)，它與C3a、C5a、激肽一起擴(kuò)張血管，增加血管通透性，造成血管損害。組織損傷時，內(nèi)、外源凝血途徑均被激活，產(chǎn)生大量的凝血酶，使凝血級聯(lián)反應(yīng)不斷擴(kuò)大，形成血栓，造成器官微循環(huán)障礙。
（二)促炎介質(zhì)/抗炎介質(zhì)平衡失調(diào)
在SIRS和MODS的發(fā)生發(fā)展中，以上各種炎癥介質(zhì)的泛濫起著關(guān)鍵作用。而在炎癥介質(zhì)釋放增多的同時，機(jī)體的抗炎反應(yīng)也在增強(qiáng)。炎癥細(xì)胞既能產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，也能生成具有抗炎作用的因子，兩者在不同的環(huán)節(jié)上相互作用，相互拮抗。機(jī)體內(nèi)主要的抗炎介質(zhì)如下表。
適量的抗炎介質(zhì)有助于控制炎癥，恢復(fù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；抗炎介質(zhì)過量釋放，則引起免疫功能降低及對感染的易感性，即CARS。體內(nèi)的炎癥反應(yīng)與抗炎反應(yīng)是對立統(tǒng)一的，二者保持平衡則可維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。若炎癥反應(yīng)占優(yōu)勢時即表現(xiàn)為SIRS；抗炎反應(yīng)占優(yōu)勢時則表現(xiàn)為CARS。無論是SIRS還是CARS，都反映機(jī)體炎癥反應(yīng)失控，最終導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征。
第三節(jié) 多器官功能障礙
一、對MODS的認(rèn)識過程（了解)
Tilney(1973)sequential system failure(序貫性系統(tǒng)衰竭)
Eiseman (1976)multiple organ failure（MOF)
Border(1976) multiple system organ failure （MSOF)
Demling（1988)創(chuàng)傷后多系統(tǒng)器官衰竭
MODS®ACCP/SCCM (1991) MOF
在第2次世界大戰(zhàn)、60年代朝鮮戰(zhàn)爭中，外科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷、失血性休克等進(jìn)行大手術(shù)的病人，原先健全的器官在術(shù)后反而相繼出現(xiàn)衰竭，造成很高的死亡率。這一種新的臨床綜合征引起醫(yī)學(xué)界的廣泛重視，并稱其為“序貫性器官衰竭”、“多器官衰竭、“多系統(tǒng)器官衰竭”。但是，“多器官衰竭”這一名詞過于強(qiáng)調(diào)器官衰竭這一終點，未反映衰竭以前的狀態(tài)。1991年美國胸科醫(yī)師學(xué)會與危重病醫(yī)學(xué)會聯(lián)合召開大會，將“多器官衰竭”這一術(shù)語改為“多器官功能障礙綜合征（MODS)”。在第四屆國際休克會議，對MODS和SIRS之間的關(guān)系進(jìn)行了爭論，有學(xué)者認(rèn)為MODS=SIRS，也有學(xué)者認(rèn)為MODS比SIRS更嚴(yán)重，SIRS是一個過程，MODS是它的結(jié)局, MODS發(fā)生的本質(zhì)是SIRS。
二、MODS的分型 從MODS的發(fā)病形式看，一般認(rèn)為包括以下兩種類型：
1、單相速發(fā)型
休克和創(chuàng)傷后迅速發(fā)生，患者常在休克復(fù)蘇后12～36h發(fā)生呼吸衰竭，繼而發(fā)生其它器官系統(tǒng)的功能障礙和衰竭，患者在短期內(nèi)恢復(fù)或死亡。病變由原始損傷引起，病變的進(jìn)程只有一個時相即只有一個器官衰竭高峰。又稱為一次打擊型。
2、雙相速發(fā)型
患者常在創(chuàng)傷、休克、失血等致傷因素作用下出現(xiàn)第一個衰竭高峰后，1～2天內(nèi)經(jīng)處理即緩解，但3～5天后受到迅速發(fā)生的敗血癥的影響，病情急劇惡化，發(fā)生第二個器官衰竭高峰。因此病情發(fā)展呈雙相，即病程中有兩個高峰出現(xiàn)。此型MODS并非僅由原始損傷直接引起，而要經(jīng)歷“二次打擊”，又稱為二次打擊型。
MODS與其它器官衰竭的區(qū)別：① MODS患者發(fā)病前器官功能良好；② 衰竭的器官往往不是原發(fā)因素直接損傷的器官；③ 從最初打擊到遠(yuǎn)隔器官功能障礙有幾天的間隔；④ MODS病情發(fā)展迅速，死亡率高；⑤除非到終末期，MODS可以逆轉(zhuǎn)，治愈后功能完全恢復(fù)。
三、機(jī)體主要器官的功能和代謝障礙（自學(xué)為主)
MODS發(fā)生過程中肺功能不全的發(fā)生率最高，其次是肝。MODS中衰竭器官的數(shù)目越多，死亡率越高。
（一)肺功能不全
發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征ARDS
進(jìn)行性呼吸困難和紫紺
PaO2<50mmHg或需要吸入50%以上氧氣才能維持在PaO245mmHg以上
為什么肺臟容易受累？①肺是全身靜脈回流的主要濾器，全身組織中回流的許多代謝產(chǎn)物和毒物在這里被吞噬、滅活和轉(zhuǎn)化。②創(chuàng)傷或感染時的大量壞死組織、內(nèi)毒素等可激活肺巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及補(bǔ)體系統(tǒng)等，一方面，這些效應(yīng)細(xì)胞可以通過在肺血管內(nèi)淤積阻塞、黏附于內(nèi)皮細(xì)胞等對肺造成直接損害；另一方面，它們釋放出多種血管活性物質(zhì)和炎癥介質(zhì)，損傷肺組織，明顯削弱肺防御功能，更利于細(xì)菌從呼吸道入侵。
（二)肝功能不全
出現(xiàn)黃疸或肝功能不全
血清總膽紅素>34.2μmol/L
ALT、AST、LDH、AKP在正常值上限的2倍以上
肝臟容易受累的原因有：①創(chuàng)傷、休克和全身感染都可引起肝血流量減少，直接影響肝實質(zhì)細(xì)胞和枯否細(xì)胞的能量代謝；②各種損傷因素促發(fā)內(nèi)源性細(xì)菌與毒素的吸收、遷移，進(jìn)入血液循環(huán)，細(xì)菌或毒素到達(dá)肝臟后，可直接損害肝實質(zhì)細(xì)胞或通過肝枯否細(xì)胞合成并釋放TNF-α、IL-1等多種活性介質(zhì)造成對肝細(xì)胞的損害。
（三)腎功能不全
MODS時腎功能障礙表現(xiàn)為急性腎功能衰竭，血漿肌酐持續(xù)高于177 μmol/L（2 mg/dl)，尿素氮大于18 mmol/L （50 mg/ml)。腎損傷的機(jī)制是：①休克、創(chuàng)傷等致傷因素引起血流在體內(nèi)重新分布，腎血液灌流量減少，先損害腎皮質(zhì)造成腎小球缺血，繼而累及髓質(zhì)造成腎小管缺血；②循環(huán)中的一些有毒物質(zhì)（如肌紅蛋白、內(nèi)毒素等)可損傷已缺血的腎小管，造成急性腎小管壞死。
（四)胃腸道功能不全
創(chuàng)傷、休克、燒傷和全身性感染時胃腸血管收縮使黏膜缺血缺氧，發(fā)生胃腸黏膜糜爛和淺表潰瘍，稱為應(yīng)激性潰瘍。同時腸缺血缺氧導(dǎo)致腸黏膜的變性、壞死或通透性增高，細(xì)菌移位或內(nèi)毒素入血，加重MODS。
（五)心功能不全
表現(xiàn)為突然發(fā)生低血壓，心指數(shù)<2L/min.m2，對正性肌力藥物不起反應(yīng)。
（六)凝血系統(tǒng)功能障礙
據(jù)統(tǒng)計，MODS死亡病例中82%有凝血系統(tǒng)功能障，表現(xiàn)為：血小板<50×109/L；凝血酶原時間延長為正常值的2倍以上；纖維蛋白原<200mg/dl；血中出現(xiàn)FDP。
（七)免疫系統(tǒng)功能障礙
MODS早期，免疫系統(tǒng)被激活
MODS晚期，免疫系統(tǒng)處于抑制狀態(tài)
（八)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙
蛋白質(zhì)分解產(chǎn)生的氨基酸中，支鏈氨基酸較少，芳香族及含硫氨基酸較多。
（九)代謝障礙
高分解代謝：高耗氧量、高血糖癥、負(fù)氮平衡
組織氧債增大：機(jī)體所需的氧耗量與實測氧耗量之差稱為氧債。
組織攝取氧障礙
組織利用氧障礙
第四節(jié) 防治原則
MODS一旦發(fā)生，救治十分困難，因此應(yīng)該重在預(yù)防。針對SIRS的始動環(huán)節(jié)，進(jìn)行預(yù)防。MODS及MSOF必須在去除病因的前提下進(jìn)行綜合治療，最大限度地保護(hù)各器官系統(tǒng)功能，切斷惡性循環(huán)。應(yīng)重視對MODS的預(yù)防。
一、防治感染和創(chuàng)傷
感染和創(chuàng)傷是SIRS及MODS的主要病因。因此應(yīng)徹底清除創(chuàng)面壞死組織和血腫以除去炎癥灶，及早清除感染灶，引流膿液，給適當(dāng)?shù)目股亍?/p>
二、及時補(bǔ)足血容量，防治休克和缺血-再灌注損傷
在輸液的同時給予抗氧化劑和細(xì)胞保護(hù) 劑，如別嘌呤醇、維生素E、鈣拮抗劑等對防治IRI有一定療效。
三、阻斷炎癥瀑布反應(yīng)
由于MODS是多種炎癥介質(zhì)引起的失控性全身炎癥反應(yīng)的結(jié)果，因此適當(dāng)應(yīng)用炎癥介質(zhì)的阻斷劑和拮抗劑在理論上有重要的意義。近年來，阻斷瀑布式炎癥反應(yīng)重點放在一些重要的炎癥介質(zhì)，如TNF-α和IL-1。但是，如下表所示，隨機(jī)的多中心的臨床實驗表明僅僅針對單個炎癥介質(zhì)進(jìn)行阻斷或拮抗效果并不理想�？赡茉蚴茄装Y介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)是屬于沒有“蜘蛛”的網(wǎng)絡(luò)，應(yīng)該針對多個靶目標(biāo)來進(jìn)行治療。
四、盡可能由胃腸道進(jìn)食
五、代謝支持
Summary
Shock is nota specific disease. Shock is defined as a widely diverse group oflife-threatening circulatory conditions characterized by microcirculatorydisorder, an overall or generalized reduction of tissue perfusion in whichthere is inadequate blood flow and oxygen delivery to the tissue of the body,and failure to clear metabolism products, with subsequent organ dysfunction.The low-flow state in vital organs seems to be the final common pathway in allforms of shock, which lead to cellular membrane dysfunction, abnormal cellularmetabolism, and eventually cellular death. Therefore, shock is a clinicalcondition and pathophysiologic process characterized, regardless of the cause,by inadequate blood flow to vital organs and inability of the body cell mass tometabolize nutrients normally. The classic clinical presentation of shockinclude hypotension with a narrowed pulse pressure, tachypnea, cold and clammyskin, tachycardia with a thready pulse, oliguria and dulled sensorium rangingfrom agitation to stupor or coma.
Advances inthe knowledge of pathophysiology and increased complexity of the nature andmanagement of medical and surgical problems have created a new clinicalsyndrome-multiple organ dysfunction syndrome (MODS), which is characterized bydysfunction of combination of two or more organ systems. Multiple organ dysfunction syndrome (MODS)is proposed to describe a pattern of phenomena in which organ functions are notcapable of maintaining homeostasis as detected in acutely ill patients. MODS ismanifested by multiple and progressive symptoms and signs that are thought tobe pathogenically related. In many cases, MODS develops after a certain latencyperiod in the context of a host reaction to a primary insult and this reactionis termed systemic inflammatoryresponse (SIR). The multipleorgan failure (MOF) is defined as the failure of two or more organsdeveloping at the same time or within a short period. The concept of MOF hasrecently been redefined as the late stage of MODS.
復(fù)習(xí)思考題
1、什么叫休克？各型休克發(fā)生的始動環(huán)節(jié)是什么？
2、試述休克各期微循環(huán)的變化特點及其典型臨床表現(xiàn)。
3、休克缺血性缺氧期有什么代償意義？
4、試述休克的細(xì)胞分子機(jī)制。
5、休克與DIC有什么關(guān)系？為什么？
6、試從SIRS與CARS的關(guān)系失衡解釋MODS的發(fā)生。
7、試以肺為例說明MODS發(fā)病過程中多個系統(tǒng)器官之間的相互影響。
8、試述內(nèi)毒素導(dǎo)致炎癥細(xì)胞活化及炎癥介質(zhì)泛濫的機(jī)制。
9、請解釋SIRS、MODS、MOF、MSOF之間的聯(lián)系和區(qū)別。
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臨床病例討論
（一)病例1
患者，男，40歲，有多年胃潰瘍病史。入院前一天解黑便2次。
入院查體：神志淡漠，血壓60/40mmHg，脈搏130次/min脈細(xì)而弱，皮膚冰冷。入院后病人又解黑便1次。以往血常規(guī)檢查在正常范圍。給予止血治療，輸液和輸血共500ml。病人24 h尿量約50 ml。
實驗室檢查：Hb90g/L，pH7.3，PaCO230mmHg，[HCO3—]16mmol/L，紅細(xì)胞壓積25%。
（二)病例2
患者，女，36歲，因燒傷入院，燒傷面積達(dá)85%（III度占60%)，并有嚴(yán)重呼吸道燒傷。入院時表情淡漠，呼吸困難，血壓75/55mmHg。入院后，經(jīng)氣管切開、給氧、補(bǔ)液及其他處理，病情好轉(zhuǎn)。入院第28天發(fā)生創(chuàng)面感染（綠膿桿菌)，血壓降至70/50mmHg，出現(xiàn)少尿甚至無尿，雖經(jīng)積極救治，病情仍無好轉(zhuǎn)，直至死亡。該患者為什么死亡？
