2012年度衛(wèi)生高級主任藥師職稱普通內(nèi)科專業(yè)考試訓練題—糖尿病(二)
第二章 糖尿病
【病因、發(fā)病機制和自然史】
糖尿病的病因和發(fā)病機制極為復(fù)雜，至今未完全闡明。不同類型糖尿病的病因不盡相同，即使在同一類型中也存在著異質(zhì)性�？偟膩碚f，遺傳因素及環(huán)境因素共同參與其發(fā)病過程。
（一)l型糖尿病
絕大多數(shù)T1DM是自身免疫性疾病，遺傳因素和環(huán)境因素共同參與其發(fā)病過程。某些外界因素作用于有遺傳易感性的個體，激活T淋巴細胞介導(dǎo)的一系列自身免疫反應(yīng)，引起選擇性胰島β細胞破壞和功能衰竭，體內(nèi)胰島素分泌不足進行性加重，導(dǎo)致糖尿病。
1．多基因遺傳因素 T1DM多基因遺傳系統(tǒng)至少包括IDDM1/HLA、IDDM2/INS 5’ VNTR以及IDDM3～IDDM13和IDDM15等。其中IDDM 1和IDDM2分別構(gòu)成T1DM遺傳因素的42％和10％，IDDM 1為T1DM易感性的主效基因，其他為次效基因。m.f1411.cn
HLA是一種細胞表面的糖蛋白，由HLA復(fù)合體所編碼。HLA復(fù)合體位于人類第6對染色體短臂，其功能基因可被分為三類：I類基因包括HLA-A、B、C等；Ⅱ類基因包括HLA-DR、DQ和DP等；Ⅲ類基因主要編碼補體、腫瘤壞死因子（TNF)等。HLA-經(jīng)典I類及Ⅱ類分子均為抗原遞呈分子，可選擇性結(jié)合抗原肽段，轉(zhuǎn)移到細胞表面，被T淋巴細胞受體所識別，啟動免疫應(yīng)答反應(yīng)。醫(yī),學.全,在.線m.f1411.cnIDDM1包含HLA區(qū)域與T1DM關(guān)聯(lián)的一組連鎖位點，主要是HLA-DRB1、DQA1和DQB1，它們的易感或保護效應(yīng)強弱不等，IDDM1關(guān)聯(lián)是HLA-DRB1、DQA1和DQB1的綜合效應(yīng)。由于HLA復(fù)合體是一組緊密連鎖的基因群，這些連鎖在一條染色體上的等位基因構(gòu)成一個單倍型（haplotype)，在遺傳過程中，HLA單倍型作為一個完整的遺傳單位由親代傳給子代，更能反映與T1DM的關(guān)聯(lián)，不同民族、不同地區(qū)報道的與T1DM易感性關(guān)聯(lián)的單倍型不盡相同。
IDDM2/INS 5’ VNTR是T1DM第二位重要的基因，它是胰島素基因（INS)旁5’調(diào)控區(qū)轉(zhuǎn)錄起始點前一可變數(shù)量的串聯(lián)重復(fù)序列（5’VNTR)。醫(yī),學.全,在.線m.f1411.cn根據(jù)串聯(lián)重復(fù)單位的數(shù)目可將VNTR分為I類、Ⅱ類及Ⅲ類等位基因。I類短VNTR與對T1DM的易感性有關(guān)，Ⅲ類長VNTR與對T1DM的保護性有關(guān)。認為后者的顯性保護效應(yīng)與其誘發(fā)自身免疫耐受有關(guān)。
T1DM存在著遺傳異質(zhì)性，遺傳背景不同的亞型其病因及臨床表現(xiàn)不盡相同。
2．環(huán)境因素
（1)病毒感染：據(jù)報道與T1DM有關(guān)的病毒包括風疹病毒、腮腺炎病毒、柯薩奇病毒、腦心肌炎病毒和巨細胞病毒等。病毒感染可直接損傷胰島β細胞，迅速、大量破壞β細胞或使細胞發(fā)生微細變化、數(shù)量逐漸減少。病毒感染還可損傷胰島β細胞而暴露其抗原成分、啟動自身免疫反應(yīng)，這是病毒感染導(dǎo)致胰島β細胞損傷的主要機制。醫(yī),,學全在.線提.供m.f1411.cn
（2)化學毒性物質(zhì)和飲食因素：鏈脲佐菌素和四氧嘧啶糖尿病動物模型以及滅鼠劑吡甲硝苯脲所造成的人類糖尿病可屬于非自身免疫性胰島β細胞破壞（急性損傷)或自身免疫性胰島β細胞破壞（小劑量、慢性損傷)。母乳喂養(yǎng)期短或缺乏母乳喂養(yǎng)的兒童T1DM發(fā)病率增高，認為血清中存在的與牛乳制品有關(guān)的抗體可能參與β細胞破壞過程。
