☆ ☆☆☆☆考點3：影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法
1.處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法
在液體藥物制劑中，溶液的pH、緩沖劑（廣義酸堿催化）、溶劑、離子強度、表面活性劑、賦形劑與附加劑等都可能影響主藥的穩(wěn)定性。
�。�1）pH值的影響。許多酯類、酰胺類藥物的水解受H+或OH-的催化，這種催化作用稱為專屬酸堿催化或特殊酸堿催化，其水解速度主要由溶液的pH值決定。pH值很低時，主要是酸催化，pH值較高時，主要是堿催化。
�。�2）廣義酸堿催化的影響。按照Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質子的物質稱為廣義酸，接受質子的物質稱為廣義堿。有些藥物也可被廣 義的酸堿催化水解，這種催化作用叫廣義的酸堿催化或一般酸堿催化。許多藥物處方中，往往需要加入緩沖劑。常用的緩沖劑如磷酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽、枸櫞酸鹽 及其相應的酸均為廣義酸堿，對某些藥物的水解有催化作用。
�。�3）溶劑的影響。對于水解的藥物，采用非水溶劑能否使其穩(wěn)定，可根據下式中離子或藥物所帶的電荷是否相同來決定。
lgk=lgk∞－k‘ZAZB/ε
式中，k為反應速度常數(shù)；ε為溶劑介電常數(shù)；k∞為ε趨向�！迺r的反應速度常數(shù)；ZAZB為溶液中離子或藥物所帶電荷。如果ZAZB同號，如OH -催化水解苯巴經妥陰離子，則ε↘，1/ε↗，lgk↘，即k↘.相反，若ZAZB異號，如專屬堿對帶正電荷的藥物的催化，則采取介電常數(shù)低的溶劑，就不 能達到穩(wěn)定藥物制劑的目的。
�。�4）離子強度的影響。對于水解的藥物，離子強度對降解速度是否影響，可根據下式中離子或藥物所帶的電荷是否相同來決定。
式中，k為降解反應速度常數(shù)，k0為溶液無限稀釋（μ=0）時的速度常數(shù)，μ為離子強度，ZAZB是溶液中藥物和離子所帶的電荷。
式中，ZAZB同號，如藥物離子帶負電，并受OH-催化，加入鹽使溶液離子強度增加，則分解反應速度增加。ZAZB異號，如藥物離子帶負電，而受H+催化，則離子強度增加，分解反應速度低。如藥物是中性分子，因ZAZB=0，故離子強度增加對分解速度沒有影響。
�。�5）表面活性劑的影響。一些易水解的藥物加入表面活性劑可使穩(wěn)定性提高，但應注意，有時表面活性劑也會加快藥物的降解，如吐溫80可使維生素D穩(wěn)定下降。
�。�6）處方中輔料的影響。如用聚乙二醇做基質會促進氫化可的松軟膏中藥物的降解。
2.環(huán)境因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法
�。�1）溫度的影響。一般說來，溫度升高，反應速度加快。Arrhenius提出了如下方程：
k=Ae-E/RT
式中，k是反應速度常數(shù)，A為頻率因子，E為活化能，R是氣體常數(shù)，T是絕對溫度。Arrhenius公式定量地描述溫度與反應速度之間的指數(shù)關系，是藥物制劑穩(wěn)定性預測的主要理論依據。
�。�2）光線的影響。如濃度為2%的強效速效降壓藥硝普鈉可耐受115℃熱壓滅菌，但對光極為敏感，可采取避光措施增強藥物的鑒定性。
�。�3）空氣（氧）的影響。一般在溶液中和容器空間內通入惰性氣體（如二氧化碳或氮氣），以置換排除其中的氧，也可采取真空包裝。
另一重要抗氧化措施是加入抗氧劑，焦亞硫酸鈉（或亞硫酸氫鈉）常用于弱酸性藥液，亞硫酸鈉適用于偏堿性藥液，硫代硫酸鈉只能用于堿性藥液中。
（4）金屬離子的影響。要避免金屬離子的影響，應使用純度較高的原輔料，操作過程不要使用金屬器具，同時還可加入金屬螯合劑如依地酸二鈉（常用量為0.005%～0.05%）或枸櫞酸、酒石酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑。
（5）濕度和水分的影響。主要針對固體藥物制劑。
�。�6）包裝材料的影響。有透氣性、透濕性、吸著性。
3.藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法
�。�1）改進劑型與生產工藝。凡在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉針劑等固體劑型可提高其穩(wěn)定性。供注射的做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。
（2）制成微囊或包合物。某些藥物制成微囊后可增加藥物的穩(wěn)定性，如維生素A、維生素C、硫酸亞鐵制成微囊后，穩(wěn)定性都較原藥提高。包合物也可增加藥物的穩(wěn)定性，如苯佐卡因制成β環(huán)糊精包合物后，提高了穩(wěn)定性。
�。�3）采用直接壓片或包衣工藝。一些對濕熱不穩(wěn)定的藥物，可采用直接壓片或干法制粒壓片等工藝。包衣也是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一。
（4）制成難溶性鹽（酯）。將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。一般藥物的水溶性越低，穩(wěn)定性越好。