| 公開(公告)號 | CN1303085C |
| 公開(公告)日 | 2007.03.07 |
| 申請(專利)號 | CN03819862.2 |
| 申請日期 | 2003.08.19 |
| 專利名稱 | C6-和C9-取代的異唑啉衍生物和它們作為抗抑郁藥的用途 |
| 主分類號 | C07D498/04(2006.01)I |
| 分類號 | C07D498/04(2006.01)I;A61K31/424(2006.01)I;A61P25/00(2006.01)I |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權 | 2002.8.21 EP 02078844.4 |
| 申請(專利權)人 | 詹森藥業(yè)有限公司 |
| 發(fā)明(設計)人 | J·I·安德雷斯-吉爾;M·J·阿爾卡扎-瓦卡;M·E·馬特桑斯-巴列斯特洛;M·H·M·巴克;A·A·H·P·梅根斯 |
| 地址 | 比利時比爾斯特恩豪特斯路30號 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | 2003-08-19 PCT/EP2003/009532 |
| 進入國家日期 | 2005.02.21 |
| 專利代理機構 | 中國專利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 關立新;李連濤 |
| 國省代碼 | 比利時;BE |
| 主權項 | 通式(I)的化合物， 其藥學可接受的酸或堿的加成鹽、其立體化學異構體和其N-氧化物， 其中： X是CH2、N-R7、S或O； R7選自氫、烷基、Ar、Ar-烷基、烷基羰基、烷氧基羰基和一烷基氨基羰基和二(烷基)氨基羰基； R1、R2、R14、R15各自彼此獨立地選自 -氫； -鹵素； -選自下述的基團：羥基、-OSO2H、-OSO2CH3、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、四氫呋喃基氧基、烷羰基氧基、烷氧基烷基羰基氧基、吡啶基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、烷氧基烷基羰基氧基烷氧基、烷氧基羰基氧基、鏈烯基氧基、鏈烯基羰氧基、一烷基氨基烷氧基或二烷氨基烷氧基，一烷基氨基羰基氧基烷氧基或二(烷基)氨基羰基氧基烷氧基； -選自下述的基團：氰基、CN-OH、CN-氧基烷基、烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷氧基烷基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基烷基、烷氧基羰基烷基、Ar-烷基、Ar-羰基烷基、Ar-氧基烷基、一或二(烷基)氨基烷基、一或二(烷基羰基)氨基烷基、一或二(烷基)氨基羰基-烷基、Het-烷基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷基-羰基、一或二(烷基)氨基羰基、Ar-羰基和Ar-氧羰基； -N-R10R11，其中R10和R11各自彼此獨立地選自氫、烷基、Ar、吡啶基、Ar-烷基、吡咯烷基烷基、哌啶基烷基、高哌啶基烷基、哌嗪基烷基、嗎啉基烷基、一或二(烷基)氨烷基、烷基羰基、鏈烯基羰基、Ar-羰基、哌啶基羰基、烷氧基羰基、一或二(烷基)氨基羰基、一或二(Ar)氨基羰基、一或二(烷氧基羰基烷基)氨基羰基、吡咯烷基羰基、氨基亞氨基甲基、烷基氨基亞氨基甲基、N-芐基哌嗪基亞氨基甲基、烷基磺�；虯r-硫酰；或R10和R11合起來與N形成選自下述的一價基團： 其中 R12選自氫、烷基、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基和一或二(烷基)氨基羰基； 各個R13彼此獨立地選自烷基、氧代、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基和烷氧基羰基； q是0-6的整數(shù)；-烷硫基； -Ar和Het； 前提是R14和R15至少一個不是氫； Ar是苯基或萘基，任選被一個或多個鹵素、氰基、氧代、羥基、烷基、甲酰基、烷氧基或氨基取代； Het是雜環(huán)基，選自Het1、Het2和Het3； Het1是脂族單環(huán)雜環(huán)基，選自吡咯烷基、二烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、dioxyl、嗎啉基、二噻烷基、硫嗎啉基、哌嗪基和四氫呋喃基； Het2是半芳族單環(huán)雜環(huán)基，選自2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基和吡唑啉基； Het3是芳族單環(huán)雜環(huán)基，選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基和三嗪基；或芳族雙環(huán)雜環(huán)基，選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基和苯噻吩基；其中各Het-基在碳或雜原子上任選可被鹵素、羥基、烷氧基、烷基、Ar、Ar-烷基、甲�；�、烷基羰基或者吡啶基取代； a和b是不對稱中心； (CH2)m是m個碳原子的直鏈烴鏈，m是1-4的整數(shù)； Pir是根據(jù)式(IIa)、(IIb)或(IIc)任一項的基團 其任選被n個基團R8取代，其中： 各個R8彼此獨立地選自羥基、氨基、硝基、氰基、鹵素和烷基； n是0-5的整數(shù)； R9選自氫、烷基和甲�；�； R3表示任選取代的芳族碳環(huán)系或雜環(huán)系，其具有任選被取代的并且部分或全部被氫化的1-6個碳原子長的烴鏈，所述環(huán)系經(jīng)該烴鏈連接到Pir基團上，并且該烴鏈可含有一個或多個選自O、N和S的雜原子； 烷基表示具有1-6個碳原子的直鏈或支化飽和烴基和具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，任選被一個或多個鹵素、氰基、氧代、羥基、甲酰基或氨基取代；和 烯基表示具有一個或多個雙鍵的直鏈或支化的不飽和烴基，任選被一個或多個鹵素、氰基、氧代、羥基、甲酰基或氨基基團取代。 |
| 摘要 | 本發(fā)明涉及式(I)的取代三環(huán)異唑啉衍生物、其藥學可接受的酸或堿的加成鹽、其立體化學異構體和其N-氧化物，更特別地是三環(huán)的二氫苯并吡喃并異唑啉、二氫喹啉并異唑啉、二氫萘并異唑啉和二氫苯并噻喃并異唑啉衍生物，在其三環(huán)片段的苯基部分的C6-和C9-位至少有一個被所選擇的基團取代，其中X＝CH2、N-R7、S或O；R1、R2、R14和R15是特定的取代基，前提是R14和R15至少一個不是氫；Pir優(yōu)選是任選取代的哌啶基或哌嗪基；和R3表示任選取代的芳族碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系，其包括部分或完全氫化的最多6個原子長的烴鏈，通過該烴鏈將所述環(huán)系連接到Pir基，該烴鏈可以含有一個或多個選自O、N和S的雜原子；本發(fā)明還涉及它們的制備方法、含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的用途，特別是用于治療憂郁癥、焦慮癥、運動障礙、精神病、帕金森氏癥和體重紊亂。根據(jù)本發(fā)明的化合物令人驚奇地表現(xiàn)出選擇性的5-羥基色胺(5-HT)再攝取抑制劑活性以及α2-腎上腺素能受體拮抗劑活性，并且表現(xiàn)出強抗抑郁活性而沒有鎮(zhèn)靜作用。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的異唑啉衍生物與一種或多種選自抗抑郁藥、抗焦慮藥、抗精神病藥物和抗帕金森氏癥藥物的其它化合物的新組合，用以改進效果和/或作用的開始。 |
| 國際公布 | 2004-03-04 WO2004/018482 英 |
