第 9 次課 授課時(shí)間：2007年11月5～16 日
課程名稱 | 年級(jí) | 2006 | 專業(yè)、層次 | 臨床等 本科 | ||||
授課教師 | 高 燕 | 職稱 | 講師 | 課型（大、小) | 理論 | 學(xué)時(shí) | 6 | |
授課題目 | 免疫應(yīng)答 | |||||||
基本教材及主要參考書 | 陳慰峰，主編. 醫(yī)學(xué)免疫學(xué). 北京：人民衛(wèi)生出版社. 2004 | |||||||
目的與要求： 掌握 T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別；T細(xì)胞活化的信號(hào)要求（雙信號(hào)刺激)；效應(yīng)T細(xì)胞的作用。B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別；B細(xì)胞活化的信號(hào)要求(雙信號(hào)刺激)；體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律。免疫耐受的概念與特點(diǎn)。 熟悉 抗原提呈細(xì)胞對(duì)抗原的攝取和處理加工的途徑。 B細(xì)胞的激活、增殖與分化；B細(xì)胞對(duì)TI抗原的免疫應(yīng)答。 免疫耐受的機(jī)制。 了解 專職抗原提呈細(xì)胞的主要特點(diǎn)。 T細(xì)胞活化的信號(hào)傳導(dǎo)途徑、抗原特異性T細(xì)胞克隆的增殖。 B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟；黏膜免疫應(yīng)答。 | ||||||||
教學(xué)內(nèi)容與時(shí)間安排、教學(xué)方法： 教學(xué)方法：講授 | ||||||||
教學(xué)重點(diǎn)及如何突出重點(diǎn)、難點(diǎn)及如何突破難點(diǎn)： 重點(diǎn)： T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別；T細(xì)胞活化的信號(hào)要求（雙信號(hào)刺激)；效應(yīng)T細(xì)胞的作用。B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別；B細(xì)胞活化的信號(hào)要求(雙信號(hào)刺激)；體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律 難點(diǎn)： T細(xì)胞活化的信號(hào)要求（雙信號(hào)刺激)；效應(yīng)T細(xì)胞的作用。B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別；B細(xì)胞活化的信號(hào)要求(雙信號(hào)刺激) 幫助學(xué)生概括、歸納 | ||||||||
教研室審閱意見： 教研室主任簽名： 年 月 日 | ||||||||
基本內(nèi)容 | 教學(xué)手段 | 課堂設(shè)計(jì)和時(shí)間安排 |
復(fù)習(xí)： 免 疫 應(yīng) 答 概 述 廣義概念：機(jī)體識(shí)別“自己”和“非己”，排除“非己”，對(duì)“自己”成分形成免疫耐受的過程。包括：特異性和非特異性。 一、概念和分類： 1.根據(jù)應(yīng)答特性分為： A.固有性免疫應(yīng)答：又稱非特異性、天然免疫應(yīng)答。是生物體在長期種系發(fā)育和進(jìn)化過程中逐漸形成的一系列防御機(jī)制，不針對(duì)某一特定的抗原。 （機(jī)體出生就具有，針對(duì)多種抗原異物的免疫。) 在感染的早期（數(shù)分鐘至96小時(shí)內(nèi))執(zhí)行防衛(wèi)功能 ? 特點(diǎn)： 非特異、一般可遺傳、作用快而弱、無記憶性和自限性、穩(wěn)定。（記憶性：有，注射一次強(qiáng)一次，隨著免疫次數(shù)的增加而增強(qiáng)；自限性：有，隨著時(shí)間的推移而減弱；穩(wěn)定性：因其有記憶性、自限性，就不穩(wěn)定。) ? 參與物質(zhì)： ⑴組織屏障： a.皮膚粘膜屏障：物理屏障、化學(xué)屏障、微生物屏障 b.血－腦屏障 c.血－胎屏障 例如：微生物屏障 通過正常菌群來發(fā)揮作用，所謂正常菌群是指存在于機(jī)體一定部位（皮膚粘膜，與外界相通的腔道，如呼吸道、消化道、泌尿生殖道等)，具有一定種類和數(shù)量，對(duì)機(jī)體有益無害。 正常菌群具有功能： 生物拮抗：通過受體和營養(yǎng)物質(zhì)的競爭，產(chǎn)生有害代謝產(chǎn)物等方式抵抗病原菌。 營養(yǎng)作用：正常菌群可合成抗生素、細(xì)菌素，維生素等物質(zhì)參與宿主的物質(zhì)代謝。 免疫發(fā)育作用：正常菌群可促進(jìn)宿主免疫器官的發(fā)育，也可刺激免疫系統(tǒng)發(fā)生免疫應(yīng)答。 ⑵固有免疫細(xì)胞: 吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、γδT細(xì)胞、NKT細(xì)胞、B1細(xì)胞 A巨噬細(xì)胞：是機(jī)體各種組織中的“常駐邊防部隊(duì)”，是微生物穿過體表之后所遇到的第一道主要防線，其體積大，吞噬力強(qiáng)。 B中性粒細(xì)胞：是不停地隨血液循環(huán)巡邏機(jī)體的“野戰(zhàn)部隊(duì)”；是終末分化細(xì)胞，壽命僅有48－72小時(shí)，堪稱免疫系統(tǒng)的“敢死隊(duì)”。能夠在趨化介質(zhì)的作用下穿出血管壁，迅速抵達(dá)發(fā)生感染的組織部位，執(zhí)行吞噬與消化微生物及其它異物的功能。 ⑶固有免疫分子： 補(bǔ)體系統(tǒng)、CK、防御素、溶菌酶、乙型溶素 B.適應(yīng)性免疫應(yīng)答：又稱特異性免疫應(yīng)答， 概念：通常所說的免疫應(yīng)答狹義概念 機(jī)體受Ag刺激后，T、B淋巴細(xì)胞對(duì)Ag進(jìn)行特異性識(shí)別，繼而活化、增殖、分化，形成效應(yīng)T細(xì)胞和產(chǎn)生效應(yīng)分子抗體，并表現(xiàn)出一定生物學(xué)作用的過程。 在感染的后期（96小時(shí)后)和再感染中發(fā)揮關(guān)鍵作用 是由T、B細(xì)胞完成的免疫應(yīng)答。 2.根據(jù)參與的細(xì)胞分為： ⑴體液免疫：B細(xì)胞受抗原刺激后活化、增殖、分化為能合成和分泌特異性抗體的漿細(xì)胞，因抗體分子存在于體液之中，故B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答又稱體液免疫應(yīng)答。 ⑵細(xì)胞免疫：T細(xì)胞接受抗原刺激后，經(jīng)活化、增殖、分化，最終產(chǎn)生效應(yīng)性T細(xì)胞（如Tc和Th1細(xì)胞)。 3.根據(jù)免疫應(yīng)答能否產(chǎn)生效應(yīng)作用可分為： ⑴正免疫應(yīng)答：指T或B細(xì)胞接受抗原刺激后活化、增殖、分化為效應(yīng)細(xì)胞和記憶細(xì)胞，產(chǎn)生免疫效應(yīng)物質(zhì)，完成清除抗原的免疫效應(yīng)作用的過程。 ⑵負(fù)免疫應(yīng)答：指受到抗原刺激的T或B細(xì)胞只停止在活化階段但不發(fā)生增殖、分化，也不產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞或效應(yīng)分子的過程，又稱外周耐受。自身耐受即負(fù)免疫應(yīng)答的典型例子。 4.根據(jù)免疫應(yīng)答對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的影響，可分為： ⑴正常免疫應(yīng)答：即生理性免疫應(yīng)答 ⑵異常免疫應(yīng)答：即病理性免疫應(yīng)答，機(jī)體正常免疫應(yīng)答過強(qiáng)或不足往往可導(dǎo)致病理性損傷后果。 二、特異性免疫應(yīng)答特點(diǎn)： 1. 2.特異性免疫應(yīng)答特點(diǎn) （一)特異性： 具有高度的選擇性，只針對(duì)引起免疫應(yīng)答的同一抗原發(fā)揮作用。這種特異性是通過T、B細(xì)胞表面的抗原識(shí)別受體，特異而準(zhǔn)確地識(shí)別“自己”和“非己”成分。因?yàn)橐粋�(gè)淋巴細(xì)胞克隆只表達(dá)一種抗原識(shí)別受體，能特異性地識(shí)別同一抗原決定基，并與之產(chǎn)生免疫應(yīng)答，這是淋巴細(xì)胞獨(dú)有的。 （二)記憶性： 是指免疫細(xì)胞在初次接觸特異性抗原后，可保存免疫記憶信息，由記憶性T、B細(xì)胞介導(dǎo)。根據(jù)T、B細(xì)胞對(duì)曾經(jīng)侵犯過機(jī)體的外來抗原具有免疫記憶性的基本原理，給機(jī)體多次接種用微生物或其組分制備的疫苗，可人為地誘導(dǎo)T、B細(xì)胞產(chǎn)生免疫記憶，增強(qiáng)機(jī)體抵抗相應(yīng)病原微生物的免疫力，起到預(yù)防傳染病的重要作用。例如：乙肝疫苗 （三)可轉(zhuǎn)移性： 特異性免疫可通過轉(zhuǎn)輸免疫活性細(xì)胞或抗體，在不同個(gè)體中轉(zhuǎn)移。將免疫活性細(xì)胞或抗體輸入無免疫力的個(gè)體，可使這些個(gè)體獲得相應(yīng)的免疫力。 三、基本過程 Ag進(jìn)入機(jī)體→APC提呈→ T細(xì)胞識(shí)別 → 效應(yīng)T細(xì)胞 細(xì)胞免疫 T輔助或不輔助 B細(xì)胞識(shí)別→漿細(xì)胞→抗體 體液免疫
識(shí)別階段 活化、增殖、 效應(yīng)階段 分化階段 Miller等在20世紀(jì)60年代用早期摘除胸腺和法氏囊的方法證實(shí)，淋巴細(xì)胞是不均一的細(xì)胞群體。因此，特異性免疫應(yīng)答也不是單一細(xì)胞系的行為而是多細(xì)胞相互作用的復(fù)雜過程。無論是B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫，還是T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，都是多種細(xì)胞系相互作用的結(jié)果，通常分為：識(shí)別階段，活化、增殖和分化階段，效應(yīng)階段。 （一)識(shí)別階段： 包括APC對(duì)抗原的攝取、加工和處理、提呈，以及T、B細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別，是特異性應(yīng)答的啟動(dòng)階段。 （二)活化、增殖和分化階段： 包括T、B細(xì)胞特異性抗原識(shí)別受體（TCR/BCR)識(shí)別和結(jié)合抗原后的交聯(lián)、膜信號(hào)的產(chǎn)生與傳遞、細(xì)胞增殖和分化以及生物活性介質(zhì)的合成與釋放。 （三)效應(yīng)階段： 是特異性效應(yīng)細(xì)胞（Tc細(xì)胞、Th1細(xì)胞)和效應(yīng)分子（抗體)發(fā)揮作用的階段。在效應(yīng)階段，往往有非特異免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞)及分子（如補(bǔ)體分子、細(xì)胞因子等)參與，它們與特異性免疫細(xì)胞及分子相互促進(jìn)、協(xié)同作用，對(duì)抗原物質(zhì)進(jìn)行清除和破壞。 T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫 由免疫細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)以清除異物的作用即為細(xì)胞免疫，可分為非特異性和特異性細(xì)胞免疫。非特異性細(xì)胞免疫包括吞噬細(xì)胞對(duì)抗原物質(zhì)的吞噬、破壞，NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用等。特異性細(xì)胞免疫是指由T細(xì)胞介導(dǎo)為主的免疫，是由多細(xì)胞系參與完成的免疫過程，這些細(xì)胞主要包括：抗原提呈細(xì)胞（巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞)、免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞（Th、Ts)及效應(yīng)T細(xì)胞（TDTH、Tc)（例如：由TDTH介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及Tc細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)靶細(xì)胞特異性殺傷作用) 第一節(jié) T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別 一、APC向T細(xì)胞提呈抗原 提呈過程見前述：外源性抗原主要通過MHC-Ⅱ類分子途徑提呈，以抗原肽－MHC-Ⅱ類分子復(fù)合物的形式表達(dá)于細(xì)胞表面，供CD4+T細(xì)胞的TCR識(shí)別。內(nèi)源性抗原主要通過MHC-I類分子途徑提呈，以抗原肽－MHC-I類分子復(fù)合物的形式表達(dá)于細(xì)胞表面，供CD8+T細(xì)胞的TCR識(shí)別。 二、APC與T細(xì)胞的相互作用 （一)T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合： 初始T細(xì)胞進(jìn)入外周免疫器官－淋巴結(jié)，其表面的粘附分子與APC表面的相應(yīng)配基結(jié)合（LFA-1、CD2-ICAM-1、LFA-3)這種結(jié)合是可逆而短暫的，為TCR識(shí)別和結(jié)合特異性抗原肽提供機(jī)會(huì)，如T細(xì)胞不能從APC表面大量的抗原肽：MHC分子復(fù)合物中篩選出相應(yīng)的特異性抗原肽即與APC分離，再次進(jìn)入淋巴循環(huán)。 （二)T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合： TCR的雙識(shí)別：TCR在識(shí)別抗原肽的同時(shí)，必須識(shí)別自身的MHC分子。（TCR的CDR3-抗原肽；CDR1、CDR2－MHC) 這是T細(xì)胞與其他細(xì)胞作用時(shí)受MHC限制的原因。 MHC限制性：抗原肽-MHC復(fù)合物中 MHC分子必須與應(yīng)答T細(xì)胞的MHC分子屬于同型或同種。 APC和T細(xì)胞表面還表達(dá)參與細(xì)胞相互作用的多種免疫分子對(duì)，，其中一些免疫分子又稱為共刺激分子（co－stimulatory molecule)。共刺激分子以受體和配體的形式相互結(jié)合，有助于維持和加強(qiáng)APC和T細(xì)胞的的直接接觸。 APC和T細(xì)胞相互作用過程中，細(xì)胞與細(xì)胞接觸部位形成了一個(gè)特殊的結(jié)構(gòu)――免疫突觸(immunological synapse)或T細(xì)胞突觸（T cell synapse)。是指T細(xì)胞和APC識(shí)別結(jié)合過程中，多種跨膜分子聚集在富含神經(jīng)鞘磷脂和膽固醇的“筏”狀結(jié)構(gòu)上，并相互靠攏成簇，形成細(xì)胞間相互結(jié)合的部位。此結(jié)構(gòu)有利于增強(qiáng)TCR與抗原肽:MHC分子復(fù)合物相互作用，促進(jìn)T細(xì)胞的活化。 二、活化、增殖、分化 （一) T細(xì)胞的活化： T細(xì)胞的活化劑： 多種物質(zhì)可活化T細(xì)胞，包括：①TD抗原②絲裂原③抗T細(xì)胞表面分子的單克隆抗體④超抗原。其中只有TD抗原才能刺激T細(xì)胞產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，而其他物質(zhì)均為T細(xì)胞的多克隆活化劑。 雙信號(hào)作用機(jī)制：圖 ★第一信號(hào)：抗原特異性活化信號(hào) TCR識(shí)別抗原肽：MHC分子復(fù)合物，并通過CD3分子將刺激信號(hào)傳至胞內(nèi)。 其中CD4+T與MHC－Ⅱ類分子結(jié)合，主要m.f1411.cn/jianyan/識(shí)別外源性抗原；CD8+T與MHC－Ⅰ類分子結(jié)合，主要識(shí)別內(nèi)源性抗原，不僅可增強(qiáng)T細(xì)胞與APC的粘附，而且還參與第一激活信號(hào)的啟動(dòng)和轉(zhuǎn)導(dǎo)。 ★第二信號(hào)：協(xié)同刺激信號(hào) T細(xì)胞活化的第二信號(hào)來自APC上協(xié)同刺激分子（CM)與T細(xì)胞上相應(yīng)的協(xié)同刺激分子受體（CMR)的結(jié)合，通過后者向T細(xì)胞內(nèi)傳遞活化的第二信號(hào)。研究表明，只有在雙信號(hào)的共同作用下，T細(xì)胞才能活化，合成并分泌IL－2，表達(dá)IL-2R，從而促進(jìn)細(xì)胞分裂和克隆擴(kuò)增。如果T細(xì)胞在識(shí)別抗原時(shí)沒有協(xié)同刺激分子提供第二信號(hào)T細(xì)胞不能充分活化，而被誘導(dǎo)呈現(xiàn)無能狀態(tài)，或發(fā)生凋亡。 CD28——B7 CD2——LFA-3 VLA-4—— VCAM-1 LFA-1—— ICAM-1 由于體內(nèi)靜止APC的B7分子表達(dá)量很低，只有當(dāng)病原微生物入侵導(dǎo)致炎癥發(fā)生時(shí)，局部炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的CK才能使APC上的B7分子表達(dá)量增加，從而為T細(xì)胞活化提供主要的第二信號(hào)。這一特性對(duì)機(jī)體有重要意義。 1.感染局部的APC表面的協(xié)同刺激分子表達(dá)量增高，可確�？乖碳細(xì)胞活化，使T細(xì)胞應(yīng)答在準(zhǔn)確的時(shí)間和地點(diǎn)發(fā)生。 2.在正常組織中，靜止的APC可提呈自身抗原給T細(xì)胞，但由于缺乏協(xié)同刺激分子，這些自身免疫T細(xì)胞不能活化，故可阻止自身抗原的免疫應(yīng)答。 3.為免疫治療提供了新的途徑：腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制之一就是腫瘤細(xì)胞的B7分子表達(dá)量很低或缺乏。將B7基因?qū)肽[瘤細(xì)胞，使其表達(dá)B7分子，可增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答。另外，可通過阻止第二信號(hào)，如應(yīng)用抗B7抗體封閉B7分子，降低機(jī)體的免疫應(yīng)答，可防止移植排斥的發(fā)生、治療超敏反應(yīng)性疾病、自身免疫性疾病。 （二)T細(xì)胞的增殖、分化： 活化的T細(xì)胞膜上表達(dá)多種細(xì)胞因子受體及分泌相應(yīng)的細(xì)胞因子（IL-2、IL－12、IL－4、IL-10等)，通過自分泌或旁分泌作用，進(jìn)一步活化、增殖，分化為不同的效應(yīng)T細(xì)胞，包括： CD4+Th：初始的CD4+Th首先分化為Th0，在IL-12、IL－2、IFN－γ等影響下，繼續(xù)經(jīng)自分泌作用，分化為效應(yīng)性Th1，即 TDTH，部分Th1輔助Tc活化。 Th2：活化后促進(jìn)B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫。 CD8+Tc：在Tc活化和分化為效應(yīng)性Tc過程中，要有Th1釋放 的細(xì)胞因子IL-2等輔助。 Tm： 處于靜息狀態(tài)，包括記憶性CD4+Th1和CD8+Tc。 三、效應(yīng)作用 （一)Th1 （TDTH)細(xì)胞的效應(yīng)： 由CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答，可引起淋巴細(xì)胞（主要是T細(xì)胞)和單核吞噬細(xì)胞系浸潤為主的滲出性炎癥。由于免疫細(xì)胞的活化、增殖和分化以及其他炎癥細(xì)胞的聚集需要較長時(shí)間，所以炎癥反應(yīng)發(fā)生較遲，持續(xù)時(shí)間也長，并且其結(jié)果常造成一定程度的自身組織的破壞，故稱為遲發(fā)性超敏反應(yīng)，誘導(dǎo)這種反應(yīng)的T細(xì)胞稱為TDTH。 誘發(fā)抗原：胞內(nèi)寄生菌的蛋白質(zhì)抗原、化學(xué)物質(zhì)等。 過程：CD4+Th1細(xì)胞與具有特定抗原的靶細(xì)胞相遇時(shí)，識(shí)別、活化，并釋放多種淋巴因子，發(fā)揮致炎癥效應(yīng)。Th1在宿主抗胞內(nèi)病原體感染中起重要作用，活化的巨噬細(xì)胞是最主要的效應(yīng)細(xì)胞。 1.對(duì)巨噬細(xì)胞作用： a.Th1通過分泌IFN-γ（強(qiáng)而有力的巨噬細(xì)胞活化因子)，表達(dá)CD40L，與巨噬細(xì)胞表面的CD40相互作用，活化巨噬細(xì)胞 b.IL-6、IL-8、IL-1－趨化巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞 TNF-α和 TNF-β－使單核－巨噬細(xì)胞容易穿過內(nèi)皮細(xì)胞 c.IL-3、GM-CSF、TNF-α可促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞分化為新的巨噬細(xì)胞（造血干細(xì)胞生長因子：補(bǔ)充巨噬細(xì)胞。) 2.對(duì)淋巴細(xì)胞的作用： Th1產(chǎn)生IL－2等CK，可促進(jìn)Th1自身、Tc等增殖，從而放大免疫效應(yīng)。 3.對(duì)中性粒細(xì)胞的作用： Th1 產(chǎn)生可趨化中性粒細(xì)胞，產(chǎn)生淋巴毒素和TNF－α，可活化中性粒細(xì)胞。 結(jié)局：淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞浸潤型炎癥 1、活化巨噬細(xì)胞在消滅病原體的同時(shí)常伴隨自身組織的損傷，但程度和時(shí)間是有限的。隨著感染的清除而消失 2、活化的巨噬細(xì)胞不能完全清除病原體,促進(jìn)肉芽種形成，進(jìn)入慢性期。主要是因?yàn)槌掷m(xù)分泌CK和生長因子。 （二)Th2細(xì)胞的作用： 分泌IL-4、5、10等CK促進(jìn)B細(xì)胞的活化。 （三)CD8+Tc細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用 Tc細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用是特異性的，即只殺傷表達(dá)特異性抗原肽－MHC－Ⅰ類分子復(fù)合物的靶細(xì)胞，對(duì)其他細(xì)胞無損傷作用。 誘發(fā)抗原：病毒蛋白、腫瘤抗原、HLA。 活化：CTLp通過交叉觸發(fā)機(jī)制活化： 效應(yīng)過程：圖 當(dāng)效應(yīng)性CD8+Tc細(xì)胞與具有特定抗原的靶細(xì)胞直接接觸時(shí)，靶細(xì)胞提呈相應(yīng)抗原使之再次活化，啟動(dòng)殺傷機(jī)制： 1、細(xì)胞裂解： Tc細(xì)胞通過顆粒胞吐作用，釋放出胞漿顆粒中的一種稱為穿孔素（perforin，Pf)的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)與補(bǔ)體C9分子有同源性。在Ca2＋存在條件下，類似補(bǔ)體C9，聚合成跨膜空心管道。即當(dāng)與胞外高濃度Ca2＋發(fā)生聚合，這種聚合多發(fā)生在靶細(xì)胞的脂質(zhì)雙分子層中，并形成直徑nm左右的空心管道，在靶細(xì)胞膜上構(gòu)筑小孔。水分子及Ca2＋通過小孔進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，致靶細(xì)胞腫脹而死。 2、細(xì)胞凋亡： 凋亡是指細(xì)胞遵循一定的程序，通過激活內(nèi)源性NDA內(nèi)切酶，使DNA切斷并致細(xì)胞主動(dòng)死亡的過程，又稱細(xì)胞程序性死亡。Tc細(xì)胞誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡主要通過兩條途徑： （1)Tc活化后表達(dá)大量的FasL，與靶細(xì)胞的Fas結(jié)合，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡信號(hào)。殺傷靶細(xì)胞的同時(shí)阻止病毒復(fù)制。 FasL和靶細(xì)胞表面Fas分子結(jié)合，通過一系列信號(hào)傳導(dǎo)過程，最終激活內(nèi)源性NDA內(nèi)切酶，使核小體斷裂，細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，細(xì)胞死亡。Tc細(xì)胞通過誘導(dǎo)凋亡，破壞靶細(xì)胞，對(duì)機(jī)體清除病毒感染有重要意義。靶細(xì)胞的內(nèi)源性DNA內(nèi)切酶無種屬特異性，在裂解自身DNA分子的同時(shí)也可降解病毒在靶細(xì)胞內(nèi)的DNA分子，可在殺死靶細(xì)胞的同時(shí)，阻止病毒的復(fù)制，防止病毒釋放后再感染鄰近的正常細(xì)胞。而單純細(xì)胞裂解可釋放出病原體，重新感染其他正常細(xì)胞。 （2)釋放顆粒酶（granzyme，Gz)，誘導(dǎo)凋亡 Tc細(xì)胞胞漿中含有一類絲氨酸蛋白酶，稱為顆粒酶，顆粒酶可通過穿孔素形成的小孔進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡。 一個(gè)活化的Tc細(xì)胞可連續(xù)殺傷多個(gè)靶細(xì)胞。（Tc細(xì)胞必須與靶細(xì)胞直接接觸才能發(fā)揮殺傷作用。當(dāng)靶細(xì)胞被溶解時(shí)，甚至在靶細(xì)胞出現(xiàn)溶解之前Tc細(xì)胞就可與之解離，并接觸、殺傷下一個(gè)靶細(xì)胞，因此，Tc細(xì)胞可連續(xù)殺傷多個(gè)靶細(xì)胞，自身不受損傷。) （四)Tm的特性： 1.較低濃度抗原即可激活Tm 2.對(duì)協(xié)同刺激信號(hào)的依耐性較低 3.分泌更多的CK，且對(duì)敏感性增高。 四、細(xì)胞免疫作用對(duì)象： 胞內(nèi)寄生病原體（細(xì)菌、病毒)、腫瘤細(xì)胞、移植細(xì)胞。 總結(jié)
B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫 機(jī)體的特異性體液免疫應(yīng)答主要由B細(xì)胞介導(dǎo)，B細(xì)胞即可識(shí)別TD抗原，又可識(shí)別TI抗原。由于TD和TI兩種類型抗原的結(jié)構(gòu)、組成、性質(zhì)都不同，因此B細(xì)胞對(duì)其產(chǎn)生體液免疫應(yīng)答的過程，產(chǎn)生應(yīng)答的機(jī)制及誘導(dǎo)產(chǎn)生的效應(yīng)分子的特性也不相同。 一、B細(xì)胞對(duì)TD抗原的應(yīng)答 B細(xì)胞識(shí)別的抗原主要是TD抗原，即T細(xì)胞依賴性抗原或胸腺依賴性抗原，B細(xì)胞對(duì)TD抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答需要Th細(xì)胞的輔助，這類抗原通常為蛋白質(zhì)抗原。在B細(xì)胞對(duì)TD抗原產(chǎn)生應(yīng)答的過程中，主要涉及B細(xì)胞作為APC對(duì)抗原的識(shí)別和提呈、APC與Th細(xì)胞的相互作用、Th細(xì)胞與B細(xì)胞的相互作用，以及B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化與成熟等過程。 （一) B細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別 B細(xì)胞表面有BCR復(fù)合物，即B細(xì)胞膜表面的免疫球蛋白分子（SmIg)和Igα/Igβ。與TCR不同的是，BCR可直接識(shí)別游離狀態(tài)的抗原分子。BCR特異性識(shí)別抗原后，可產(chǎn)生兩方面的重要作用，一方面通過Igα/Igβ分子向B細(xì)胞內(nèi)傳遞活化信號(hào)；另一方面則通過SmIg分子介導(dǎo)，將識(shí)別的抗原分子內(nèi)吞，經(jīng)外源性抗原提呈途徑將抗原分子加工處理，與自身合成的MHC-Ⅱ類分子結(jié)合，以復(fù)合物形式表達(dá)于B細(xì)胞膜上，將抗原提呈給CD4+Th細(xì)胞，借此實(shí)現(xiàn)B細(xì)胞與Th細(xì)胞的相互作用。 （二) B細(xì)胞的活化、增殖： 1、B細(xì)胞僅作為反應(yīng)細(xì)胞時(shí)： 如果APC是樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，抗原進(jìn)入機(jī)體后，通過APC的攝取、加工處理，形成抗原肽—MHC－Ⅱ類分子復(fù)合物，表達(dá)于細(xì)胞膜。Th細(xì)胞通過TCR識(shí)別該復(fù)合物后，在APC提供的雙信號(hào)刺激下活化，表達(dá)CD40L和分泌CK，提供B細(xì)胞活化的第二信號(hào)。另一方面，B細(xì)胞的BCR識(shí)別游離狀態(tài)的該抗原表面的B細(xì)胞表位后傳人第一活化信號(hào)。 注意： a.只有特異性識(shí)別同一抗原分子的Th細(xì)胞與B細(xì)胞間才能發(fā)生相互作用，且其作用受MHC－Ⅱ類分子的限制。已被APC活化的Th細(xì)胞通過其TCR識(shí)別B細(xì)胞表面的抗原肽—MHC－Ⅱ類分子復(fù)合物，從而發(fā)生直接接觸。 b.與特異性抗原結(jié)合的B細(xì)胞，其表面MHC－Ⅱ類分子上展示抗原肽的能力，比未結(jié)合特異性抗原的B細(xì)胞高1000倍，故活化的Th細(xì)胞只選擇性地輔助與抗原特異性結(jié)合的B細(xì)胞。 第一步 Th2細(xì)胞的活化：DC和Mφ提呈抗原 第二步 B細(xì)胞獲得雙信號(hào)和CK ? 第一信號(hào)： 抗原與BCR結(jié)合 CD79a/CD79b傳遞信號(hào) CD19/CD21/CD81/CD225、CD72輔助 ? 第二信號(hào)：協(xié)同刺激分子 活化的Th2提供CD40L：與B細(xì)胞的CD40結(jié)合 ? 細(xì)胞因子： 以IL-4為主，與B細(xì)胞上相應(yīng)的CK受體結(jié)合 如果APC是B細(xì)胞，則情況稍有不同： 2、B細(xì)胞作為雙重角色： B和Th相互活化 其膜上的抗原肽－MHC-Ⅱ類分子可被靜息的Th細(xì)胞的TCR識(shí)別，為Th細(xì)胞提供活化的第一信號(hào)；同時(shí)B細(xì)胞上的B7分子與靜息Th細(xì)胞膜上的CD28分子相互作用，為Th細(xì)胞提供活化的第二信號(hào)。在B細(xì)胞的作用下，靜息的Th細(xì)胞活化，表達(dá)CD40L，并合成、分泌大量細(xì)胞因子，獲得誘導(dǎo)B細(xì)胞活化的能力。 B和Th2雙向活化。圖 *B提呈抗原給Th2，Th2獲得第一信號(hào) * B識(shí)別抗原，獲第一信號(hào)，初步活化，表達(dá)B7，與CD28結(jié)合，Th2獲得第二信號(hào)，活化，表達(dá)CD40L和分泌細(xì)胞因子 *CD40L作用于初步活化的B，B獲得第二信號(hào)，活化 *細(xì)胞因子作用于B的細(xì)胞因子受體，B分化為漿細(xì)胞。 （三)在生發(fā)中心的成熟： 最初B細(xì)胞與Th細(xì)胞的相互作用發(fā)生在外周淋巴器官的T細(xì)胞區(qū)與濾泡的交界處，B細(xì)胞受抗原刺激4～7天后，活化的B細(xì)胞進(jìn)入原始淋巴濾泡，分裂、增殖，形成生發(fā)中心。在生發(fā)中心，B細(xì)胞繼續(xù)分化、發(fā)育，發(fā)生IgV基因的體細(xì)胞高頻突變，抗原受體親和力成熟，Ig類別轉(zhuǎn)換并最終形成抗體形成細(xì)胞（漿細(xì)胞)或記憶性B細(xì)胞。 1.IgV基因的體細(xì)胞高頻突變(somatic hypermutation)：是抗體多樣性的原因之一，也為Ig親和力成熟提供了基礎(chǔ) 生發(fā)中心的B細(xì)胞大約每6～12小時(shí)分裂一次，在每次細(xì)胞分裂中，IgV基因中大約1000bp中就有1bp發(fā)生突變，突變率比其他基因高1000～10000倍（而其他已知體細(xì)胞每次分裂中，DNA分子的突變率約為10－10bp)，故IgV基因所發(fā)生的這種體細(xì)胞的突變又稱IgV基因的體細(xì)胞高頻突變。按此突變頻率推算，B細(xì)胞每次分裂所產(chǎn)生的每個(gè)子代細(xì)胞，其BCR會(huì)有1個(gè)突變的氨基酸，因這些突變的氨基酸往往分布于IgV區(qū)的互補(bǔ)決定區(qū)（CDR)上，最終導(dǎo)致BCR與特異抗原結(jié)合的親和力改變。 2、抗體親和力成熟(affinity maturation)： 由IgV基因的體細(xì)胞高頻突變引起的BCR與抗原結(jié)合的親和力的改變是隨機(jī)的，即部分子代B細(xì)胞的BCR與抗原結(jié)合的親和力增強(qiáng)，而另外一些子代B細(xì)胞的BCR與抗原的親和力可能不變或降低。在生發(fā)中心，只有帶高親和力BCR的B細(xì)胞才被選擇存活下來，進(jìn)一步合成高親和力抗體，這一過程稱為抗體親和力成熟。生發(fā)中心的濾泡樹突狀細(xì)胞（FDC)參與了這一選擇過程。經(jīng)過這一選擇過程，體內(nèi)產(chǎn)生的抗體分子隨著免疫應(yīng)答的進(jìn)程發(fā)展，其與抗原分子的親和力會(huì)不斷增高。 3.抗原受體的修正（receptor revision) 發(fā)生在體細(xì)胞高頻突變后 在生發(fā)中心發(fā)生籍V（D)J基因二次重排而對(duì)B細(xì)胞的抗原受體作修正。 B細(xì)胞在骨髓發(fā)育成熟的過程中，V（D)J基因（VJ編碼Ig可變區(qū)輕鏈，VDJ編碼Ig可變區(qū)重鏈)節(jié)段的重排是隨機(jī)的，因而可能產(chǎn)生識(shí)別自身抗原的B細(xì)胞克隆。未成熟的自身反應(yīng)性B克隆在識(shí)別自身抗原后會(huì)激活重組激活基因?qū)е略谕庵苊庖咂鞴偕l(fā)中心V（D)J二次重排，使其BCR被修正為僅針對(duì)“非己”抗原。有助于清除自身反應(yīng)性B細(xì)胞，并使BCR更具多樣性。 3、Ig類別轉(zhuǎn)換（class switch)： 每個(gè)B細(xì)胞在免疫應(yīng)答中首先分泌 IgM，但隨后即可產(chǎn)生IgG、IgA或IgE，其V區(qū)抗原特異性不變（即與抗原結(jié)合的特異性不變)，主要為CH區(qū)發(fā)生改變 ，受Th細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子影響圖。為抗體發(fā)揮不同的功能創(chuàng)造了條件。 4、記憶性B細(xì)胞的產(chǎn)生 B細(xì)胞在生發(fā)中心最終分化成兩類細(xì)胞： 大部分B細(xì)胞分化為抗體形成細(xì)胞即漿細(xì)胞，停止分裂，但可高效合成抗體；或重新恢復(fù)靜息狀態(tài)的B細(xì)胞，即記憶性B細(xì)胞。 記憶性B細(xì)胞可在體內(nèi)長期存活（為長壽命，低繁殖，表達(dá)mIg，不能大量產(chǎn)生抗體)，離開生發(fā)中心后分布在外周淋巴組織并參與淋巴細(xì)胞再循環(huán)，一旦再次遭遇同一抗原，可迅速活化、增殖、分化，產(chǎn)生大量高親和力特異性抗體。 （四)抗體的作用： 二、B細(xì)胞對(duì)TI抗原的應(yīng)答 某些抗原能刺激初始B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，而無需Th細(xì)胞的輔助。 (一)常見TI抗原：細(xì)菌脂多糖、聚合鞭毛素、細(xì)菌胞壁與莢膜多糖。（通常為一些非蛋白質(zhì)抗原) （二)應(yīng)答特點(diǎn)： 1、不需Th輔助 2、較TD抗原應(yīng)答發(fā)生早 3、單獨(dú)刺激不足以誘導(dǎo)Ig類別轉(zhuǎn)換、抗體親和力成熟、記憶B細(xì)胞形成。 三、體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律 圖 在抗原誘導(dǎo)下，B細(xì)胞活化、增殖、分化成漿細(xì)胞，合成并分泌抗原特異性的抗體。抗體的性質(zhì)及在血液中的濃度可隨時(shí)間而發(fā)生變化，該變化隨機(jī)體是初次接觸此抗原還是再次接觸而有所不同，由此可將針對(duì)某種抗原的體液免疫應(yīng)答分為初次應(yīng)答和再次應(yīng)答。 ㈠初次應(yīng)答： 在初次接受抗原刺激時(shí)機(jī)體發(fā)生的應(yīng)答反應(yīng)。包括潛伏期、對(duì)數(shù)期、平臺(tái)期、下降期。 在初次應(yīng)答中，抗原進(jìn)入機(jī)體后，經(jīng)1～2周的潛伏期才在血液中出現(xiàn)抗體。特點(diǎn)：潛伏期長，抗體效價(jià)低，先出現(xiàn)IgM，稍后出現(xiàn)IgG或IgA，抗體維持時(shí)間短，親和力低。 ㈡二次應(yīng)答（回憶應(yīng)答或再次應(yīng)答)：機(jī)體再次接受相同抗原刺激產(chǎn)生的應(yīng)答反應(yīng)。 特點(diǎn)：潛伏期縮短（m.f1411.cn/wsj/2～3天)，抗體濃度迅速升高，抗體效價(jià)高，特別是IgG類抗體比初次應(yīng)答高出幾倍，而IgM類抗體的數(shù)量和在體內(nèi)存留的時(shí)間與初次應(yīng)答相似，維持時(shí)間長，親和力強(qiáng)。機(jī)體針對(duì)某種抗原能產(chǎn)生再次應(yīng)答，是機(jī)體經(jīng)過初次應(yīng)答后產(chǎn)生了特異性記憶性T、B細(xì)胞的緣故。因記憶性細(xì)胞可在體內(nèi)較長時(shí)間地存在，再次應(yīng)答的能力可持續(xù)存在數(shù)月或數(shù)年，故機(jī)體一旦被感染后，可持續(xù)在相當(dāng)長時(shí)間內(nèi)，甚至是終身不受相同病原體感染。 （一)兩者特性比較 圖 （二)免疫應(yīng)答規(guī)律的意義： 1、指導(dǎo)預(yù)防接種； 2、了解病程及評(píng)估轉(zhuǎn)歸 免 疫 耐 受 一、免疫耐受的發(fā)現(xiàn) （一)天然耐受 圖 1938年，Traub給胎鼠接種淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢病毒后，發(fā)現(xiàn)該鼠可終身帶毒，且同種病毒攻擊后不誘生中和抗體。 1945年，Owen觀察到異卵雙生小牛各有不同的血型抗原，但在胎盤血管吻合而發(fā)生血液相互交流時(shí)不僅不發(fā)生排斥，反而呈天然聯(lián)體共生；出生后，每一孿生個(gè)體均含有對(duì)方不同血型的血細(xì)胞，成為血型嵌合體；Medawar進(jìn)而發(fā)現(xiàn)它們彼此間相互進(jìn)行植皮也不發(fā)生排斥反應(yīng)，表面在胚胎期接觸抗原可誘導(dǎo)免疫耐受的形成。這種與生俱有的對(duì)某一抗原特異性無應(yīng)答，稱為天然免疫耐受。 （二)實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)耐受 圖 1954年，Medawar等設(shè)計(jì)并建立同種移植免疫耐受實(shí)驗(yàn)，不僅證實(shí)了Owen的現(xiàn)象，并揭示當(dāng)體內(nèi)的免疫細(xì)胞處于早期發(fā)育階段，人工誘導(dǎo)可產(chǎn)生對(duì)“非己”抗原的耐受。再次證實(shí)Burnet等提出的胚胎期的淋巴細(xì)胞接觸抗原可導(dǎo)致免疫耐受形成的假設(shè)。 二、概念和特點(diǎn) （一)概念： 在一定條件下，機(jī)體免疫系統(tǒng)接受特定抗原刺激后形成的對(duì)該抗原的特異性免疫無應(yīng)答狀態(tài)，或稱為負(fù)免疫應(yīng)答。 與免疫應(yīng)答的相同點(diǎn)：抗原特異性、需抗原刺激，有潛伏期、免疫記憶。 免疫原：誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞活化的抗原。 耐受原：誘導(dǎo)免疫耐受的抗原。 天然免疫耐受：機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原無反應(yīng)性，也稱自身耐受。 獲得性免疫耐受：人工給予非己抗原誘導(dǎo)的免疫耐受。 （二)特點(diǎn)： 1．特異性：只對(duì)特定抗原不應(yīng)答。 與免疫抑制和免疫缺陷區(qū)別－非特異性免疫無應(yīng)答，無抗原特異性，對(duì)多種抗原均無應(yīng)答或低應(yīng)答。免疫抑制：由于機(jī)體受理化或疾病等因素影響，免疫功能不能正常起作用。免疫缺陷：由于免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的完整性受到破壞（免疫系統(tǒng)中一種或多種成分缺損)，免疫功能降低或缺乏。 2．需抗原誘導(dǎo)，有一定潛伏期，維持一定時(shí)間： 耐受性的維持需要耐受原的持續(xù)存在 3.未成熟的淋巴細(xì)胞容易誘導(dǎo)耐受 4.成熟的淋巴細(xì)胞在一定條件下也可誘導(dǎo)耐受 三、影響免疫耐受的因素 （一)抗原因素 1、劑量：過高或過低易誘導(dǎo)耐受圖 1964年，Mitchison先用不同劑量的BSA免疫小鼠，然后用某一劑量的BSA（這一劑量已被證實(shí)會(huì)引起正免疫應(yīng)答)再次免疫小鼠，發(fā)現(xiàn)，初次免疫時(shí)給小鼠注射低劑量（10－9g左右)及高劑量（10－2g左右)，BSA均導(dǎo)致免疫耐受，再次免疫后Ab產(chǎn)生水平極低，只有初次在免疫時(shí)注射適宜劑量（10－6g～10－3g)的BSA才導(dǎo)致正免疫應(yīng)答，再次免疫后出現(xiàn)增強(qiáng)的免疫應(yīng)答。 低帶耐受：低劑量誘導(dǎo)，T細(xì)胞耐受（不完全耐受)，發(fā)生快（24h內(nèi)達(dá)高峰)，持續(xù)時(shí)間長（數(shù)月～數(shù)年)。 高帶耐受：高劑量誘導(dǎo)，B細(xì)胞耐受和T細(xì)胞耐受（完全耐受)，持續(xù)時(shí)間較短（數(shù)周)。 2、結(jié)構(gòu)和性質(zhì)：單體、可溶性抗原易誘導(dǎo)耐受。 以牛血清白蛋白（BSA)免疫小鼠，可產(chǎn)生抗體，若將BSA高速離心，去除其中的聚體，再免疫小鼠，則致耐受。原因：蛋白單體不易被巨噬細(xì)胞吞噬處理，，不能被APC提呈，T細(xì)胞不能活化（BSA是TD－Ag，需T細(xì)胞輔助)。蛋白聚體易巨噬細(xì)胞被吞噬處理，提呈 3、進(jìn)入途徑： 誘導(dǎo)耐受從易到難的途徑是：靜脈〉腹腔〉皮下及肌肉〉皮內(nèi)。耐受分離：口服抗原易致局部粘膜免疫，但導(dǎo)致全身耐受。再經(jīng)靜脈途徑給以相同免疫原時(shí)，不能誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。 口服可使CD4＋T細(xì)胞產(chǎn)生TGF-γ及IL－4，誘導(dǎo)局部特異性B細(xì)胞產(chǎn)生IgA型抗體，抑制Th1應(yīng)答。 口服低劑量抗原，主要通過免疫抑制來發(fā)揮作用； 口服高劑量抗原，主要誘導(dǎo)克隆清除或克隆無能。 通過口服抗原，誘導(dǎo)口服耐受，即通過口服抗原，誘導(dǎo)針對(duì)該抗原或或相關(guān)抗原的全身性低免疫反應(yīng)狀態(tài)。 4、抗原表位的特點(diǎn)： 以雞卵溶菌酶（HEL)蛋白免疫小鼠，致免疫耐受。N端氨基酸構(gòu)成的表位能誘導(dǎo)Ts細(xì)胞活化，C端氨基酸構(gòu)成的表位，能誘導(dǎo)Th細(xì)胞活化。用天然HEL免疫，因Ts活化抑制Th功能，不能產(chǎn)生抗體。去除HEL的N端的3個(gè)氨基酸，產(chǎn)生抗體。這種能誘導(dǎo)Ts細(xì)胞活化的抗原表位，稱為耐受表位。 （二)機(jī)體方面的因素： 1、免疫系統(tǒng)成熟程度： 胚胎期和新生期，不成熟 T和B細(xì)胞。 耐受可持續(xù)終身，也可自發(fā)終止。 成年機(jī)體一般不易誘導(dǎo)耐受。 2、遺傳因素： 1.機(jī)體免疫系統(tǒng)的成熟度（年齡) 胚胎期〉新生期〉成年期 胚胎期和新生期，不成熟淋巴細(xì)胞接觸抗原后更已引起耐受。耐受可持續(xù)終身，也可自發(fā)終止。成年機(jī)體一般不易誘導(dǎo)耐受，要誘導(dǎo)所需抗原劑量大，耐受維持時(shí)間短，且常需聯(lián)合應(yīng)用其他免疫抑制措施。 2.免疫抑制措施的影響 免疫抑制狀態(tài)有利于誘耐受，措施有：全身淋巴細(xì)胞照射，應(yīng)用抗淋巴細(xì)胞血清、糖皮質(zhì)激素等免疫抑制藥物。它們通過破壞成熟的淋巴細(xì)胞，造成類似新生期的狀態(tài)。 3.動(dòng)物的種屬和品系（遺傳) 大鼠、小鼠 〉 兔、有蹄類、靈長類 四、免疫耐受的機(jī)制 分類： （一)中樞耐受：不成熟T、B分別在胸腺和骨髓微環(huán)境發(fā)育過程中遇自身抗原形成的自身耐受。 機(jī)制（陰性選擇)： 不成熟的T、B細(xì)胞在胸腺與骨髓發(fā)育過程中，其TCR及BCR分別與微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)的自身抗原肽-MHC分子呈高親合力結(jié)合，從而啟動(dòng)細(xì)胞程序性死亡，致克隆消除，引發(fā)陰性選擇，以清除自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞。 正常情況下，胰島素和甲狀腺球蛋白可作為自身抗原在胸腺內(nèi)，由于這些蛋白受自身免疫調(diào)節(jié)基因編碼蛋白（AIRE)調(diào)控，若AIRE缺陷，這些蛋白就不能在胸腺表達(dá)，易致多器官特異自身免疫病。 意義： ? T、B細(xì)胞的陰性選擇使正常機(jī)體得以建立針對(duì)自身抗原的中樞免疫耐受。若陰性選擇發(fā)生障礙，可致自身免疫病。 （二)外周耐受： 成熟的T、B細(xì)胞在外周遇內(nèi)源性或外源性抗原形成的耐受。 外周自身反應(yīng)性T及B細(xì)胞的產(chǎn)生： 胸腺及骨髓基質(zhì)細(xì)胞并不表達(dá)某些外周器官的組織特異性抗原或低親和力的自身反應(yīng)性T細(xì)胞→針對(duì)自身組織特異性抗原的T/B細(xì)胞克隆未被消除(輸至外周)。 注：胸腺及骨髓中的自身抗原是體內(nèi)各組織普遍存在的自身抗原，體內(nèi)外周免疫器官表達(dá)的組織特異性抗原，并不在胸腺及骨髓基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)。 機(jī)制 1、克隆清除： TCR對(duì)組織特異自身抗原具有高親和力，且這種自身抗原濃度高者，則經(jīng)APC提呈，致此類T細(xì)胞克隆清除。 * 現(xiàn)象：在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，外周成熟T細(xì)胞接觸自身抗原后，能通過凋亡機(jī)制導(dǎo)致自身反應(yīng)性細(xì)胞的清除。 * 機(jī)制：Fas/FasL途徑介導(dǎo)的AICD是維持外周T細(xì)胞耐受的主要機(jī)制。 2、免疫忽視（immunological ignorance)： TCR對(duì)組織特異自身抗原親和力低，且這種自身抗原濃度低者，經(jīng)APC提呈，不足以活化相應(yīng)的初始T細(xì)胞，自身反應(yīng)性T細(xì)胞與效應(yīng)自身抗原并存，在正常情況下，不引起自身免疫性疾病，稱為免疫忽視。 自身反應(yīng)性T細(xì)胞不識(shí)別某些自身抗原，如隱蔽抗原。 *現(xiàn)象：體內(nèi)存在一些生理性屏障，可將自身反應(yīng)性T細(xì)胞與某些自身抗原組織隔離，從而形成免疫隔離部位（腦、眼的前房部位、胎盤等)，在該部位進(jìn)行同種異體組織或器官移植一般不發(fā)生排斥反應(yīng)。 *機(jī)制：解剖屏障；局部產(chǎn)生抑制性細(xì)胞因子。 3、缺乏淋巴細(xì)胞激活信號(hào) * 第一信號(hào)缺乏：組織特異自身抗原濃度太低→不足以活化相應(yīng)的T/B細(xì)胞。 * 第二信號(hào)缺乏：組織細(xì)胞不表達(dá)協(xié)同刺激分子→克隆無能（clonal anergy) 4．免疫抑制：免疫抑制細(xì)胞的存在。 前述Medawar的實(shí)驗(yàn)性免疫耐受模型中，對(duì)同種異型抗原產(chǎn)生免疫耐受的小鼠體內(nèi)，存在一類免疫耐受淋巴細(xì)胞，將耐受小鼠的淋巴細(xì)胞輸給同系正常小鼠，則受鼠也對(duì)移植有表達(dá)此同種異型抗原的皮膚顯示耐受。若將耐受鼠血液中的T細(xì)胞消除后，再行淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)輸，則不能轉(zhuǎn)移免疫耐受，故耐受小鼠體內(nèi)產(chǎn)生的抑制作用是由于產(chǎn)生了功能上有免疫抑制作用的T細(xì)胞所致（Ts)。 五、免疫耐受的意義 （一)建立免疫耐受： 消除移植排斥反應(yīng)和預(yù)防自身免疫病 n 口服免疫原 n 靜脈注射免疫原 n 移植骨髓、胸腺 n 誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性拮抗性免疫細(xì)胞 n 自身抗原肽拮抗劑 （二)打破免疫耐受： 治療慢性感染和腫瘤 免疫原和免疫應(yīng)答分子 細(xì)胞因子和抗體的應(yīng)用 抗感染 總結(jié) | （補(bǔ)充) → |
小 結(jié) |
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復(fù) 習(xí) 思 考 題 、 作 業(yè) 題 | 1. 1.簡述細(xì)胞免疫應(yīng)答的基本過程。 2. 2.簡述巨噬細(xì)胞在細(xì)胞免疫中的作用。 3. 3.試述TD-Ag誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗體的基本過程。 4. 4.機(jī)體初次和再次接受抗原刺激，產(chǎn)生的抗體有何不同？為什么？ 5. 5.TI-Ag誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答有何特點(diǎn)？ 6. 6.B細(xì)胞在分化中心的分化成熟包括哪些過程？ 7. 7.什么是免疫耐受？ 8. 8.影響免疫耐受的因素有哪些？ 9. 9.試述免疫耐受的形成機(jī)制。 |
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實(shí) 施 情 況 及 分 析 |
