第三節(jié) 腫瘤轉(zhuǎn)移
腫瘤轉(zhuǎn)移是指惡性腫瘤細胞脫離原來的部位，通過血液循環(huán)或淋巴系統(tǒng)等渠道，到身體的其他部位繼續(xù)生長，形成同樣性質(zhì)的新病灶。這個新病灶稱為轉(zhuǎn)移灶，而原來的腫瘤部位稱為原發(fā)灶。有人曾報道60％初診腫瘤患者體內(nèi)就已存在轉(zhuǎn)移灶，因此腫瘤轉(zhuǎn)移是造成腫瘤患者死亡和增加痛苦的重要因素，如何防治腫瘤轉(zhuǎn)移是腫瘤治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個異常復(fù)雜的過程，它不僅涉及腫瘤細胞本身的生物學(xué)特征，也涉及宿主局部組織的親和特性和其他因素。
一、與腫瘤轉(zhuǎn)移過程有關(guān)的因素
腫瘤轉(zhuǎn)移是腫瘤細胞之間及腫瘤細胞與宿主細胞及細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)之間的一系列復(fù)雜相互作用的結(jié)果，參與該過程的有細胞粘附分子、基質(zhì)分解酶、細胞運動因子、血管生成因子等，這些成分或其受體的改變都會影響腫瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力。
(一)細胞粘附分子(cell adhesion molecules，CAM)
它是由細胞合成并組裝于細胞表面或分泌到ECM的一類分子。常以受體一配體結(jié)合形式起作用，可介導(dǎo)細胞與細胞、細胞與細胞外基質(zhì)等的識別與結(jié)合，并參與細胞增殖、分化、移行的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、損傷修復(fù)及腫瘤轉(zhuǎn)移等生理和病理過程。粘附分子的數(shù)量和親和力受激素、生長因子、細胞因子及炎癥介質(zhì)等調(diào)節(jié)，通常一種細胞表面有多種粘附分子，而同一種粘附分子也可在不同細胞中表達。根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點可分為五類：
1.整合素(integrins) 由α和β亞基以非共價鍵結(jié)合形成的異二聚體糖蛋白，目前已發(fā)現(xiàn)有20多種整合素。其配體為I和Ⅳ型膠原、層粘連蛋白(laminin，LN)、纖維連接蛋白(fibronecfin，F(xiàn)N)等。整合素主要通過識別“精—甘—天冬氨酸”(GRD)三肽序列與配體特異性結(jié)合，通過細胞內(nèi)的某些蛋白激酶(PKC)、粘附斑激酶(focal adhesion kinase，F(xiàn)AK)等介導(dǎo)細胞間和細胞與ECM之間的粘附反應(yīng)。研究表明在腫瘤轉(zhuǎn)移早期，瘤細胞表面的某些整合素分子如α2β1(FN受體)的表達減弱；當(dāng)腫瘤細胞進入循環(huán)系統(tǒng)后，瘤細胞表面整合素α2β1(膠原／FN受體)表達增強有助于轉(zhuǎn)移灶的最終形成o
2．鈣粘素(cadherins) 是一類依賴鈣的跨膜單鏈糖蛋白，目前已發(fā)現(xiàn)E、P、N、M、V、R—鈣粘素(上皮、胚胎、神經(jīng)、肌細胞、內(nèi)皮細胞、視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞鈣粘素)等。鈣粘素利用其結(jié)構(gòu)中“組—丙—纈氨酸’’(HAV)三肽序列識別和介導(dǎo)同型細胞間的粘附反應(yīng)。研究表明侵襲轉(zhuǎn)移性的上皮細胞癌中E-鈣粘素表達減少或分子結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致腫瘤細胞間的粘附作用減弱或喪失，使腫瘤細胞容易從原發(fā)灶脫離而發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此它可能是腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因。
3．選擇素(selectins) 是一類細胞外區(qū)具有凝集素樣區(qū)、EGF樣區(qū)和數(shù)個補體結(jié)合區(qū)結(jié)構(gòu)的跨膜蛋白，目前已發(fā)現(xiàn)三類選擇素，即E、P、L(內(nèi)皮細胞、血小板、白細胞)選擇素．它們的配體是細胞膜上唾液酸化寡糖(路易斯a抗原sLea和x抗原sLex)。研究表明E-和P—選擇素在決定進入循環(huán)的腫瘤細胞識并別停留于靶器官血管內(nèi)皮細胞的過程中起重要作用．因此選擇素可能與腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性有關(guān)。
4、免疫球蛋白超家族 是一類細胞表面含有免疫球蛋白樣區(qū)域的跨膜蛋白質(zhì)，多數(shù)介導(dǎo)鈣非依賴性同種和異種細胞之間的粘附反應(yīng)。該家族主要包括細胞間粘附分子(ICAM)—1、2、3、血管細胞粘附分子(VCAM)、神經(jīng)元—膠質(zhì)細胞粘附分子(Ng-CAM)、血小板內(nèi)皮細胞粘耐分子(PECAM)、淋巴細胞功能相關(guān)抗原-2、3(lymphocyte function related antigen-2、3，LFA—2、3)、B7—1及B7-2等，它們主要表達于血管內(nèi)皮細胞、免疫細胞和神經(jīng)細胞，在組織發(fā)生、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)和腫瘤轉(zhuǎn)移中具有重要作用。癌胚抗原(CEA)也為該家族的粘附分子，血清CEA升高往往預(yù)示腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。
5．CD44家族 是一類高度異質(zhì)性的跨膜單鏈糖蛋白，在血細胞、內(nèi)皮細胞、上皮細胞、軟骨細胞、纖維母細胞、多種腫瘤細胞及經(jīng)抗原刺激的巨噬細胞和T、B淋巴細胞上表達，CD44是多種細胞外基質(zhì)成分(透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、FN和膠原等)的受體，調(diào)節(jié)細胞的增殖和移動，在腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。實驗證實多種腫瘤細胞CD44的表達量明顯增加。
(二)基質(zhì)分解酶
ECM主要由膠原、糖蛋白、蛋白多糖和氮基葡聚糖等大分子組成，一些蛋白酶能水解ECM，腫瘤細胞也可產(chǎn)生或誘導(dǎo)宿主的成纖維細胞、巨噬細胞產(chǎn)生多種水解酶，破壞腫瘤細胞周圍的ECM面使細胞移動的天然屏障削弱，有利于腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。水解酶包括以下兩大類：
1．蛋白水解酶
(1)絲氨酸蛋白酶 包括纖溶酶原激活物(plasminogen activator，PA)、纖溶酶等。纖溶酶能水解纖維蛋白(原)、LN、FN、蛋白多糖的核心蛋白等。
(2)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs) 它包括膠原酶、明膠酶、基質(zhì)溶解素、膜型基質(zhì)金屬蛋白酶等。MMPs幾乎能降解ECM的所有成分，有利于腫瘤細胞向周圍侵襲，同時還參與腫瘤血管形成和調(diào)節(jié)細胞間的粘附。
(3)半胱氨酸蛋白酶 如組織蛋白酶D、B、L、c等，均能水解膠原纖維。
(4)彈性蛋白酶 能水解彈性蛋白。
2．糖苷酶類 包括乙酰葡萄糖胺酶、葡萄糖醛酸酶、半乳糖苷酶、甘露糖苷酶、芳香硫酸酯酶等，它的作用是水解蛋白多糖和糖蛋白的糖鏈結(jié)構(gòu)。腫瘤細胞可產(chǎn)生多種糖苷酶。
(三)血管生成因子
實體腫瘤的體積<2mm3，時腫瘤細胞靠彌散獲取營養(yǎng)，>2mm3時就必須有新生血管形成，為腫瘤細胞繼續(xù)增殖和轉(zhuǎn)移提供氧氣和養(yǎng)料。腫瘤血管形成是由宿主細胞和腫瘤細胞分泌的腫瘤血管生成因子(tumorangiogenesis factor，TAF)引起的，腫瘤新生血管壁薄弱，只有一層內(nèi)皮細胞，缺乏平滑肌、神經(jīng)末梢及相應(yīng)的淋巴管道，腫瘤血管內(nèi)皮細胞的線粒體、核糖體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細胞器增多，顯示高度擴增狀態(tài)，并出現(xiàn)異常表達。由于腫瘤新生血管內(nèi)皮細胞的基底膜不完整，使腫瘤細胞更易穿透，面且其本身也具有侵襲性，從而轉(zhuǎn)移也明顯增加。目前已克隆的血管生成因子有30多種，常見有肽類細胞因子、非肽類細胞因子等。
1．肽類細胞因子 包括FGF、TGF、HGF、EGF、VEGF、IL—1α、IL-8、TNFα、PDGF、促血管生成素(angiopoietin，Ang)、血管生長素(anglogenin，是誘導(dǎo)血管生成最強烈的因子)等。
2.非肚類細胞因子 包括趨化因子、前列腺素E1、E2等。
體內(nèi)也存在血管新生抑制因子如血管新生抑制素、內(nèi)皮細胞抑制素、金屬蛋白酶組織抑制物(TIMPs)等，在腫瘤發(fā)生時它們被抑制。
(四)細胞運動因子
腫瘤細胞運動能力在侵襲轉(zhuǎn)移中也起重要作用，腫瘤細胞和宿主細胞分泌的生長因子及其受體、ECM成分等許多因子可以影響腫瘤細胞運動的能力。腫瘤細胞受體與周圍基質(zhì)配體的結(jié)合將信號傳人細胞內(nèi)，細胞內(nèi)支架移動使細胞產(chǎn)生偽足樣伸展運動。常見細胞運動因子如下：
1、自分泌運動因子(autocrine motility factor，AMF) 由原發(fā)部位腫瘤細胞所分泌，它可結(jié)合到自身腫瘤細胞及鄰近細胞表面的G蛋白耦聯(lián)受體上，把信息傳人細胞內(nèi)，能特異性增強腫瘤細胞運動能力。
2．趨化因子(chemotactic factor) LN作為一種化學(xué)趨化物質(zhì)刺激腫瘤細胞移動，實驗表明體外培養(yǎng)的腫瘤細胞在加入LN后，轉(zhuǎn)移性明顯增加。
m.f1411.cn/pharm/3．其他 一些細胞生長因子如EGF、HGF(又稱分散因子scatterfactor，SF)、IL-3、TGF等及許多粘附分子都與細胞骨架蛋白相連，因此對細胞運動也有重要作用。20世紀70年代Sherbet等提出腫瘤細胞表面電荷密度增大可能是促進腫瘤細胞從腫瘤母體上脫離的因素之一。80年代開始研究腫瘤組織中的成纖維細胞，它對腫瘤發(fā)生、生長、血管形成、侵襲與轉(zhuǎn)移都有重要的作用。
