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中國生物制品規(guī)程:凍干麻疹活疫苗制造及檢定規(guī)格

本品系用麻疹病毒減毒株接種雞胚細(xì)胞,經(jīng)培育、收獲病毒液后凍干制成。用于預(yù)防麻疹。1 毒種1.1 毒種來源應(yīng)用經(jīng)衛(wèi)生部批準(zhǔn)符合疫苗制造要求的滬191、長47或其他減毒株。由中國藥品生物制品檢定所或衛(wèi)生部指定的其他單位保管、分發(fā)。毒種來源、減毒過程歷史應(yīng)清楚。經(jīng)純…

本品系用麻疹病毒減毒株接種雞胚細(xì)胞,經(jīng)培育、收獲病毒液后凍干制成。用于預(yù)防麻疹。

1 毒種

1.1 毒種來源

應(yīng)用經(jīng)衛(wèi)生部批準(zhǔn)符合疫苗制造要求的滬191、長47或其他減毒株。由中國藥品生物制品檢定所或衛(wèi)生部指定的其他單位保管、分發(fā)。毒種來源、減毒過程歷史應(yīng)清楚。經(jīng)純毒試驗證明為麻疹病毒,無外源因子污染,經(jīng)臨床觀察證明安全有效。傳代不應(yīng)超過國家檢定部門批準(zhǔn)的代數(shù),并保存于-20℃以下。

2.毒種檢定

由制造部門會同質(zhì)量檢定部門進(jìn)行。

1.2.1 無菌試驗

按《生物制品無菌試驗規(guī)程》進(jìn)行。由合并的生產(chǎn)毒種批取樣不得少于總量的1%,加抗生毒者,先將樣品置20~25℃增菌2~4天,再移種培養(yǎng)基。剩余的樣品分裝2小瓶,分別放30~35℃及20~25℃培育。檢查需、厭氧菌及霉菌,培育8天判定結(jié)果。加抗生素者,由開始增菌時算起。檢查支原體于35~37℃培育14天判定結(jié)果,陽m.f1411.cn/wsj/性者不重試。

1.2.2病毒滴定

取樣品做10倍系列稀釋,每個稀釋度病毒液接種FL細(xì)胞或Vero細(xì)胞,于適宜溫度下培育,7~8天判定結(jié)果。病毒滴度不得低于4.5LogCCID50/1.0ml。應(yīng)用病毒參考品同時進(jìn)行滴定(參考品由檢定所供應(yīng))。

1.2.3 純毒試驗

用20個中和單位麻疹抗血清與麻疹病毒(稀釋至1000~5000CCID50/1.0ml)等量混合后,置37℃水浴60分鐘,接種FL或Vero細(xì)胞,7~8天判定結(jié)果。麻疹病毒應(yīng)完全被中和,并不應(yīng)有其他病變出現(xiàn)(抗血清參考品由檢定所供應(yīng))。

1.2.4 外源因子檢查

1.2.4.1 血吸附病毒檢查

按2。4 項進(jìn)行。

1.2.4.2非血吸附病毒檢查

在對照細(xì)胞觀察結(jié)束時,取10ml細(xì)胞培養(yǎng)合并液接種同種不同批制備種子批用的細(xì)胞,另取10ml接種傳代細(xì)胞,留一瓶細(xì)胞作對照,置35~37℃觀察14天,應(yīng)無異常。

1.2.5 免疫原性檢查

用檢定代毒種批制成疫苗,按常規(guī)接種易感兒,于免疫前采血及免疫后1個月采血,測定血抑抗體,每次檢查至少要包括免前抗體陰性(<1∶2)者20名,抗體陽轉(zhuǎn)(免后抗體≥1∶2)率不應(yīng)低于95%。

1.3 毒種傳代

應(yīng)按種毒株的培育條件進(jìn)行傳代,以保持其特性。疫苗所用的毒種代次應(yīng)在國家檢定部門許可范圍內(nèi)。生產(chǎn)毒種批不得通過任何傳代細(xì)胞系。

1.4 毒種保存

1.4.1必須選擇早代毒種批進(jìn)行凍干保存。

1.4.2液體毒種批需加3%~5%滅能小牛血清,置-60℃以下保存。

1.5 生產(chǎn)用毒種

檢定合格的毒種批可再傳遞10代。10代以內(nèi)只做上述1.2.1~1.2.3項檢定。

2 疫苗制造

2.1 細(xì)胞制備

選用來自SPF雞群的9~10日齡雞胚,經(jīng)胰蛋白酶消化分散。同一容器內(nèi)制備的細(xì)胞為1個消化批。

2.2 使用液體

生長液為含適量滅能小牛血清乳蛋白水解物歐氏液或經(jīng)國家檢定部門批準(zhǔn)的其他適宜培養(yǎng)液。

2.2.1疫苗生產(chǎn)過程中不得加毒霉素或其他β內(nèi)酰胺類抗生素。

2.3 培育方法

毒種與細(xì)胞數(shù)按一定比例接種,放31~33℃培育,當(dāng)出現(xiàn)“++”左右病變時,傾去培養(yǎng)液,用不少于原培養(yǎng)液量的洗液洗滌細(xì)胞表面,并換以疫苗液,當(dāng)病變達(dá)一定程度時,放2~8℃或采用其他適宜方法釋放病毒。

2.4 對照細(xì)胞外源因子檢查

每消化批細(xì)胞應(yīng)留5%(不少于500ml)作為細(xì)胞對照,觀察細(xì)胞病變至少14天。第7天時取其中25%培養(yǎng)瓶用0.2%~0.5%雞、豚鼠紅細(xì)胞混合液進(jìn)行血吸附試驗,先于4~8℃放置30分鐘后判定,如為陰性再移至20~25℃放置30分鐘判定結(jié)果,應(yīng)為陰性。凡有可疑細(xì)胞病變或血吸附陽性者,應(yīng)用同種不同批的細(xì)胞進(jìn)行傳。

2.5 半成品檢定

釋放病毒后按每一培養(yǎng)瓶或合并批為1批,及時抽樣進(jìn)行檢定。

2.5.1 病毒滴定

方法同1.2.2項。凍干前滴度不得低于4.5LogCCID50/1.0ml。

2.5.2 純毒試驗

每一消化批應(yīng)抽樣進(jìn)行純毒試驗。方法同1.2.3項。

2.5.3 無菌試驗

取樣量不少于總液量的0.5%,方法及判定同1.2.1項。支原體檢查按消化批與質(zhì)量檢定部門會同進(jìn)行。

2.6 疫苗凍干

半成品檢定合格后按比例加適宜保護(hù)劑,及時進(jìn)行分裝,分裝時置冰浴中保冷,采用適宜的凍干條件進(jìn)行凍干。封口時間不得超過4小時,亦可采用其他適宜封口方法。

2.7 疫苗包裝

按包裝規(guī)程進(jìn)行。

3 成品檢定

應(yīng)從每亞批抽樣進(jìn)行。

3.1 物理檢查

應(yīng)為乳色疏松體,溶解后應(yīng)為澄明橘紅色液體,無異物。

3.2 殘余水分含量

凍干疫苗殘余水分應(yīng)≤3.5%。

3.3 無菌試驗

按《生物制品無菌試驗規(guī)程》抽樣,按1.2.1項規(guī)定進(jìn)行。成品不做支原體檢查。

3.4病毒滴定及穩(wěn)定性試驗

每批成品疫苗必須同時做病毒滴定及37℃放置7天進(jìn)行穩(wěn)定性試驗。取3~5支樣品混合滴定,方法同1.2.2項。疫苗的滴度于37℃放置7天前后均不得低于3.5LogCCID50/1.0ml。37℃放置7天后滴度下降不得超過1個Log。

3.5 安全試驗

從每消化批所做的各批疫苗中抽1批進(jìn)行。用體重14~16g小白鼠4只,每只腹腔注射0.5ml,注射后密切觀察3天,應(yīng)健存。

3.6 殘余牛血清蛋白含量測定。

用檢定所認(rèn)可的試劑和方法測定,殘余牛血清蛋白含量應(yīng)≤50ng/ml。

4 疫苗稀釋液

滅菌注射用水,其質(zhì)量應(yīng)符合《中國藥典》規(guī)定。

5 保存與效期

應(yīng)保存于8m.f1411.cn/zhuyuan/℃以下暗處。運輸應(yīng)在冷藏條件下進(jìn)行。疫苗自病毒滴定之日起效期為1年半。

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