生物化學與分子生物學:第四節(jié) 蛋白質(zhì)合成的抑制劑

影響蛋白質(zhì)生物合成的物質(zhì)非常多，它們可以作用于DNA復制和RNA轉(zhuǎn)錄，對蛋白質(zhì)的生物合成起間接作用，本節(jié)主要討論抑制蛋白質(zhì)生物合成翻譯過程的阻斷劑。

（一)抗生素類阻斷劑：

許多抗生素都是以直接抑制細菌細胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成而對人體副作用最小為目的而設計的，它們可作用于蛋白質(zhì)合成的各個環(huán)節(jié)，包括抑制起始因子，延長因子及核糖核蛋白體的作用等等。

1、鏈霉素、卡那霉素、新霉素等：

這類抗生素屬于基甙類，它們主要抑制革蘭氏陰性細菌蛋白質(zhì)合成的三個階段：①S起始復合物的形成，使氨基酰tRNA從復合物中脫落；②在肽鏈延伸階段，使氨基酰tRNA與mRNA錯配；③在終止階段，阻礙終止因了與核蛋白體結(jié)合，使已合成的多肽鏈無法釋放，而且還抑制70S核糖體的介離。

2、四環(huán)素和土霉素：

①作用于細菌內(nèi)30S小亞基，抑制起始復合物的形成，②抑制氨西藏酰tRNA進入核糖體的A位，阻滯肽鏈的延伸；③影響終止因子與核糖體的結(jié)合，使已合成的多肽鏈不能脫落離核糖體。四環(huán)素類抗生素除對菌m.f1411.cn/zhicheng/體70S核糖體有抑制作用外，對人體細胞的80S核糖體也有抑制作用，但對70S核糖體的敏感性更高，故對細菌蛋白質(zhì)合成抑制作用更強。

3、氯霉素：

屬于廣譜抗生素。①氯霉素與核糖體上的A位緊密結(jié)合，因此阻礙氨基酰tm.f1411.cn/shouyi/RNA進入A位，②抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，使肽鏈延伸受到影響，菌體蛋白質(zhì)不能合成，因此有較喲的抑菌作用。

4、嘌呤霉素（Puromycin)

結(jié)構與酪氨酰-tRNA相似，從而取代一些氨基酰tRNA進入核糖體的A位，當延長中的肽轉(zhuǎn)入此異常A位時，容易脫落，終止肽鏈合成。由于嘌呤霉素對原核和真核生物的翻譯過程均有干擾干擾作用，故難于用做抗菌藥物，有人試用于腫瘤治療（圖18-22)。

圖18-22　嘌呤霉素（左)與tyr-tRNAtyr（右)

5、白喉霉素（diphtheria toxin)

由白喉桿菌所產(chǎn)生的白喉霉素是真核細胞蛋白質(zhì)合成抑制劑。白喉霉素實際上是寄生于白喉桿菌體內(nèi)的溶源性噬菌體β基因編碼的由白喉桿菌轉(zhuǎn)運分泌出來，進入組織細胞內(nèi)，它對真核生物的延長因子-2（EF-2)起共價修飾作用，生成EF-2腺苷二磷酸核糖衍生物，從而使EF-2失活，它的催化效率很高，只需微量就能有效地抑制細胞整個蛋白質(zhì)合成，而導致細胞死亡（圖18-23)。

圖18-23　白喉毒素的作用

（二)干擾素對病毒蛋白合成的抑制

干擾素（interferon)是病毒感染后，感染病毒的細胞合成和分泌的一種小分子蛋白質(zhì)。從白細胞中得到α-干擾素，從成纖維細胞中得到β-干擾素，在免疫細胞中得到γ-干擾素。干擾素結(jié)合到未感染病毒的細胞膜上，誘導這些細胞產(chǎn)生寡核苷酸合成酶、核酸內(nèi)切酶和蛋白激酶。在細胞未被感染時，不合成這三種酶，一旦被病毒感染，有干擾素或雙鏈RNA存在時，這些酶被激活，并以不同的方式阻斷病毒蛋白質(zhì)的合成。干擾素和dsRNA激活蛋白激酶，蛋白激酶使蛋白質(zhì)合成的起始因子磷酸化，使它失活，另一種方式是mRNA的降介，干擾素dsRNA激活2，5腺嘌呤寡核苷酸合成的酶的合成，2，5腺嘌呤寡核苷酸激活核酸內(nèi)切酶，核酸內(nèi)切酶水介mRNA（圖18-24)。

由于干擾素具有很強的抗病毒作用，因此在醫(yī)學上有重大的實用價值，但組織中含量很少，難于從生物組織中大量分離干擾素。現(xiàn)在已難應用基因工程合成干擾素以滿足研究與臨床應用的需要。