自Shneider等于1992年成功地純化出牛腎上腺的LDL-R基因，Yamamoto等1984年成功地分離和克隆出5.3kb受體基因的全cDNA，并制成探針后，F(xiàn)H患者LDL-R基因突變在NDA分子水平上的研究有了新進(jìn)展。
LDL-R基因位于人類第19號染色體p13.1～13.3,長45kb，由18個外顯子和17個內(nèi)顯子組成（見圖20-3)，編碼860個氨基酸的受體前體蛋白，分子量為120000，此前體蛋白在由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體轉(zhuǎn)運的過程中切去21個氨基酸殘基組成的信號肽，加上18個O-連接和2個N-連接的寡糖鏈，成為分子量為160000的成熟LDL-R。LDL-R蛋白根據(jù)結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系分成5個功能區(qū)，見第六章。
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圖20 -3 LDL-R基因結(jié)構(gòu)示意圖
圖中細(xì)線為內(nèi)含子，寬線為外顯子
在LDL-R外顯子與其功能結(jié)構(gòu)區(qū)也有密切的對應(yīng)關(guān)系，如表20-1所示。17個內(nèi)含子分別在LDL-R氨基酸序列中第2、43、84、211、252、293、333、375、432、508、548、594、642、693、750、776和828位點處插斷外顯子的序列。
表20-1 LDL-R外顯子與功能結(jié)構(gòu)區(qū)的對應(yīng)關(guān)系
| 外 顯 子 | 長 度（bp) | 編碼LDL-R結(jié)構(gòu)區(qū) |
| 1 | 145～160 | mRNA5"端非翻譯區(qū)、信號肽 |
| 2 | 123 | 1區(qū)重復(fù)1 |
| 3 | 123 | 1區(qū)重復(fù)2 |
| 4 | 381 | 1區(qū)重復(fù)3、4、5 |
| 5 | 123 | 1區(qū)重復(fù)6 |
| 6 | 123 | 1區(qū)重復(fù)7 |
| 7 | 120 | 2區(qū)重復(fù)A |
| 8 | 126 | 2區(qū)重復(fù)B |
| 9 | 172 | 2區(qū)重復(fù)B、C間區(qū) |
| 10 | 228 | 2區(qū)重復(fù)B、C間區(qū) |
| 11 | 119 | 2區(qū)重復(fù)B、C間區(qū) |
| 12 | 140 | 2區(qū)重復(fù)B、C間區(qū) |
| 13 | 142 | 2區(qū)重復(fù)B、C間區(qū) |
| 14 | 153 | 2區(qū)重復(fù)C |
| 15 | 171 | 3區(qū) |
| 16 | 78 | 3區(qū)，4區(qū)9個氨基酸殘基 |
| 17 | 153 | 4區(qū)13個、5區(qū)39個氨基酸殘基 |
| 18 | 2535 | 5區(qū)11個氨基酸殘基，mRNA5"端非翻譯區(qū) |
在對FH病人LDL-R基因的分析中，已發(fā)現(xiàn)了幾十種不同的基因突變，按照突變對LDL-R結(jié)構(gòu)與功能的影響，將LDL-R基因突變分成四型，如表20-2所示。
表20-2 LDL-R基因突變類類型
| 類 型 | LDL-R功能異常 |
| Ⅰ型 | 不產(chǎn)生可測定的LDL-R，細(xì)胞膜上無LDL-R存在 |
| Ⅱ型 | 基因產(chǎn)物在細(xì)胞內(nèi)有成熟和運輸障礙，膜上LDL-R明顯減少 |
| Ⅲ型 | 基因產(chǎn)物可到達(dá)細(xì)胞表面，但不與配體結(jié)合 |
| Ⅳ型 | 基因產(chǎn)物可到達(dá)細(xì)胞表面且與配體結(jié)合，但不能全部轉(zhuǎn)入有被小窩 |
從DNA分子水平m.f1411.cn/zhicheng/上看，LDL-R突變包括缺失、插入、無義突變和錯義突變，影響受體的5個功能區(qū)，目前至少已發(fā)現(xiàn)180種LDL-R基因突變型，其中以5’端＞10kb片段突變最為常見。LDL-R的各種基因突變及其對LDL-R功能的影響見表20-3、表20-4、表20-5。
表20-3 LDL-R 的各種基因突變及其對LDL-R功能的影響（缺失)
| 患者 | 缺失位點 | 缺失長度 | LDL-R異常 | 突變類型 |
| FH381 | 外顯子13～15 | 5kb | 無LDL-R合成 | Ⅰ |
| FH49 | 啟動子-外顯子1 | ＞10kb | 無LDL-R合成 | Ⅰ |
| FH26 | 啟動子-外顯子1 | ＞6kb | 無LDL-R合成 | Ⅰ |
| FHTD | 外顯子13～14 | 4kb | 無LDL-R合成 | Ⅰ |
| FHTT | 外顯子2 | 6bp | 1區(qū)重復(fù)1Asp26、Gly27缺失 | Ⅱ |
| FH563 | 外顯子4 | 3bp | 1區(qū)重復(fù)5Gly187缺失 | Ⅱ |
| FH626 | 外顯子5 | 0.38kb | 1區(qū)重復(fù)6缺失 | Ⅲ |
| FHYF | 外顯子7～14 | 12kb | 2區(qū)大部分缺失 | Ⅲ |
| FH359 | 外顯子7～8 | 4kb | 2區(qū)重復(fù)A、B缺失 | Ⅲ |
| FH781 | 外顯子16～18 | 7.8Kb | 4、5區(qū)缺失 | Ⅳ |
| FH274 | 外顯子16～18 | 5.5Kb | 4、5區(qū)缺失 | Ⅳ |
| FHHelsjnkl | 外顯子16～18 | 9.5Kb | 4、5區(qū)缺失 | Ⅳ |
| FH5272 | 外顯子2～3 | 5Kb | 1區(qū)重復(fù)1、2缺失 | Ⅲ |
| FHOF | 外顯子15～16 | 5.5Kb | 3區(qū)，4區(qū)9個氨基酸殘基缺失 | - |
| FHST | 外顯子16～17 | 4Kb | 3區(qū)部分、4區(qū)、5區(qū)部分氨基酸殘基缺失 | - |
| FHL171 | 外顯子16 | 0.4Kb | 3區(qū)部分，4區(qū)部分氨基酸殘基缺失 | - |
| FHkanazawa | 外顯子2～4 | 12Kb | 1區(qū)重復(fù)2～5缺失 | - |
| FHokayama | 外顯子7～14 | 13Kb | 2區(qū)缺失 | - |
表20-4 LDL-R的各種基因突變及其對LDL-R功能的影響（錯義突變)
| 患者 | 缺失位點 | 缺失長度 | LDL-R異常 | 突變類型 |
| FHMM | 外顯子14 | GGC→GAC | 2區(qū)重復(fù)C內(nèi)Pro664→Leu | Ⅱ |
| FH47 | 外顯子14 | TGT→TAT | 2區(qū)重復(fù)C內(nèi)Cys646→Leu | Ⅱ |
| FH787 | 外顯子4 | CTC→CTT | 1區(qū)重復(fù)5內(nèi)Glu207→Lys | Ⅱ |
| FH848 | 外顯子4 | TCG→TTG | 1區(qū)重復(fù)4內(nèi)Ser156→Leu | Ⅱ |
| FH12 | 外顯子4 | GTC→CTC | 1區(qū)重復(fù)5內(nèi)Asp206→Glu | Ⅱ |
| FHm.f1411.cn/wszg/724 | 外顯子9 | CAC→CAT | 2區(qū)內(nèi)Val408→Met | Ⅱ |
| FH429 | 外顯子11 | GGC→GTC | 2區(qū)內(nèi)Gly554→Val | Ⅱ |
| FH840 | 外顯子4 | C→G | 1區(qū)重復(fù)5內(nèi)Asp206→Glu | Ⅱ |
| FH883 | 外顯子3 | TGG→GGG | 1區(qū)重復(fù)2內(nèi)Trp66→Gly | Ⅲ |
| FH380 | 外顯子17 | TAT→TGT | 5區(qū)內(nèi)Tyr807→Cys | Ⅳ |
表20-5 LDL-R的各種基因突變及其對LDL-R功能的影響（無義突變、插入)
| 患者 | 缺失位點 | 缺失長度 | LDL-R異常 | 突變類型 |
| FH264 | 外顯子14 | TGC→TGA | 2區(qū)重復(fù)內(nèi)Cys660→終止密碼 | Ⅱ |
| FH683 | 外顯子17 | TGG→TGA | 5區(qū)內(nèi)Trp792→終止密碼 | Ⅳ |
| FH295 | 外顯子8～9 | 14kb插入 | LDL-R增大4000D | Ⅲ |
| FHL257 | 外顯子9～10 | 4.4kb插入 | 移碼、插入片段內(nèi)出現(xiàn)終止密碼 | - |
| FH763 | 外顯子17 | AGAA插入 | 5區(qū)內(nèi)移碼→終止密碼804 | Ⅳ |
