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抗癌藥雷替曲塞的合成工藝

公開(kāi)(公告)號(hào) CN1216883C  
公開(kāi)(公告)日 2005.08.31  
申請(qǐng)(專利)號(hào) CN02131091.2  
申請(qǐng)日期 2002.09.30  
專利名稱 抗癌藥雷替曲塞的合成工藝  
主分類號(hào) C07D409/12  
分類號(hào) C07D409/12;A61P35/00;//(C07D409/12,239:22,333:38)  
分案原申請(qǐng)?zhí)?  
優(yōu)先權(quán)  
申請(qǐng)(專利權(quán))人 首都師范大學(xué)  
發(fā)明(設(shè)計(jì))人 曹勝利  
地址 100037 北京市海淀區(qū)西三環(huán)北路105號(hào)  
頒證日  
國(guó)際申請(qǐng)  
進(jìn)入國(guó)家日期  
專利代理機(jī)構(gòu) 北京紀(jì)凱知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司  
代理人 魏永金  
國(guó)省代碼 北京;11  
主權(quán)項(xiàng) 抗癌藥雷替曲塞(Raltitrexed)的合成工藝,合成路線如下所示:其中R2表示C1-6烷基、芐基;其特征是本技術(shù)方案以2,5-噻吩二甲酸為起始原料,六步反應(yīng)依次如下:(1)通過(guò)2,5-噻吩二甲酸與L-谷氨酸二酯的縮合制取N-(5-羧基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二酯I;(2)I與叔丁醇、三乙胺在二苯基磷酰疊氮(DPPA)存在下進(jìn)行重排反應(yīng),制取N-[5-[N-(叔丁氧羰基)氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯II;(3)II在相轉(zhuǎn)移催化劑、堿存在下與碘甲烷或硫酸二甲酯反應(yīng),制取N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯III;(4)III在酸性條件下脫除叔丁氧羰基,制取N-[5-(N-甲基氨基)-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯IV;(5)IV與6-溴甲基-2-甲基-4-喹唑啉酮在堿存在下反應(yīng),制取N-[5-[N-[(3,4-二氫-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯V;(6)V在醇溶液中用堿皂化獲得終產(chǎn)物雷替曲塞。  
摘要 本發(fā)明是一種抗癌藥雷替曲塞(Raltitrexed)的合成新工藝。本發(fā)明采用2,5-噻吩二甲酸和L-谷氨酸二乙酯為起始原料,經(jīng)過(guò)(1)單縮合、(2)重排反應(yīng)、(3)N-甲基化反應(yīng)、(4)脫除叔丁氧羰基、(5)與6-溴甲基-2-甲基-4-喹唑啉酮縮合、(6)皂化反應(yīng)等六步反應(yīng)制取雷替曲塞?偸章18.1%,高于已有合成路線的總收率(3%),而且避免了已有合成路線使用價(jià)高的正丁基鋰、氫化鈉,及-78℃、嚴(yán)格無(wú)水和惰性氣體保護(hù)的反應(yīng)條件。本發(fā)明采用的合成路線原料易得、反應(yīng)步驟較少、條件溫和、操作簡(jiǎn)便、適宜于大量制備。  
國(guó)際公布  
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