孕甾-4-烯-7,21-二甲酸,9,11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代,γ-內(nèi)酯,甲酯,(7α,11α,17α)－的制備方法
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公開(公告)號
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CN1321128C
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公開(公告)日
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2007.06.13
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申請(專利)號
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CN200510027756.6
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申請日期
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2005.07.15
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專利名稱
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孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代，γ-內(nèi)酯，甲酯，(7α,11α,17α)－的制備方法
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主分類號
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C07J71/00(2006.01)I
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分類號
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C07J71/00(2006.01)I;C07J21/00(2006.01)I;C07J1/00(2006.01)I
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分案原申請?zhí)? |
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優(yōu)先權
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申請(專利權)人
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浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠
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發(fā)明(設計)人
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葉偉東;呂春雷;袁建勇;劉 濼;趙建明
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地址
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312500浙江省新昌市環(huán)城東路59號
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頒證日
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國際申請
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進入國家日期
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專利代理機構
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上海新天專利代理有限公司
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代理人
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王 巍
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國省代碼
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浙江;33
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主權項
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一種孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代，γ-內(nèi)酯，甲酯，(7α，11α，17α)-的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟：(1)制備4，9-二烯—雄甾-3，17-二酮：化合物1 11α-羥基-4-烯—雄甾-3，17-二酮加入甲苯溶解，加入對甲苯磺酸，加熱回流，同時以TLC跟蹤反應結束，冷卻，有機層用飽和碳酸鈉溶液和食鹽水各洗一次，無水硫酸鈉干燥，除去干燥劑，有機層減壓濃縮至干得化合物24，9-二烯—雄甾-3，17-二酮；(2)制備化合物3 17β-羥基-3-氧代-17α-孕甾-4，9-二烯-21-甲酸-γ-內(nèi)酯：在反應器中加入干燥的二甲亞砜，在通氮氣的條件下，加入氫化鈉，加完后，加熱至70℃反應1小時，反應畢，冷卻至室溫用干燥的四氫呋喃稀釋，降溫至-5～-3℃，滴加三甲基硫碘溶解在干燥的二甲亞砜的溶液，攪拌后在0～5℃條件下，滴加化合物2 4，9-二烯-雄甾-3，17-二酮溶解在四氫呋喃的溶液，滴加畢，于0℃攪拌反應2小時后，升至室溫反應15小時，反應畢加入水，乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉干燥，除去干燥劑，脫除溶劑后得環(huán)氧物備用；在另一反應器中，加入干燥乙醇和鈉，然后滴加丙二酸二乙酯，室溫攪拌10分鐘，滴加環(huán)氧物4，9-二烯-雄甾-3-氧代-17β-環(huán)氧乙烷的無水乙醇溶液，滴畢加熱回流5小時，TLC跟蹤反應結束，冷卻，蒸除溶劑，殘余物中加入氫氧化鈉的乙醇水溶液溶解，室溫攪拌反應15小時，反應液酸化至pHl～2，二氯甲烷提取，食鹽水洗滌有機層、干燥、脫除溶劑后得粗品化合物3，溶于二甲苯，加熱回流分水后，分水器中加入4A分子篩，回流反應3小時，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)柱層析得化合物3；(3)制備化合物4 17β-羥基-3-氧代-17α-孕甾-4，6，9-三烯-21-甲酸-γ-內(nèi)酯：在反應器中加入化合物3，用干燥苯溶解，加入無水乙醇、原甲酸三乙酯和對甲苯磺酸，加熱回流，TLC跟蹤至反應結束，冷卻，分出有機層，碳酸鈉溶液、食鹽水分次洗，無水硫酸鈉干燥，除干燥劑和溶劑，得到烯醇醚，粗品烯醇醚經(jīng)柱層析后再用丙酮水溶液溶解，加入吡啶，DDQ，室溫攪拌反應30分鐘，除溶劑，殘余物用二氯甲烷提取，除溶劑，殘余物經(jīng)柱層析得化合物4；(4)制備化合物5 17β-羥基-3-氧代-17α-孕甾-4，9-二烯-7α，21-甲酸-γ-內(nèi)酯-7α-甲酯：在反應器中加入化合物4，用DMF溶解，加入氯化鋰，攪拌反應20分鐘，加入丙酮氰醇，攪拌5分鐘，加入三乙胺，加熱至85℃反應15～16小時，滴加碳酸鈉水溶液，攪拌5分鐘，反應物冷至0℃，加入次氯酸鈉溶液，然后用乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉干燥，脫除溶劑，得氰化物固體，將固體用鹽酸和甲醇溶解，加熱至80℃反應，TLC跟蹤反應結束，冷卻反應液至0℃，繼續(xù)反應2小時，乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉干燥，除去干燥劑和溶劑后得氮雜環(huán)化合物；在反應器中加入無水甲醇、甲醇鈉的甲醇溶液，將上述氮雜環(huán)化合物粗品溶解，加熱回流反應20小時，同時滴加鹽酸，加畢后，蒸去60％～90％甲醇，加水，二氯甲烷提取，分別用碳酸鈉溶液，氫氧化鈉溶液和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，除去干燥劑和溶劑，殘余物快速柱層析，得純化的化合物5；(5)制備化合物6 孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧化，γ-內(nèi)酯，甲酯，(7α，11α，17α)-：在反應器中加入化合物5，用二氯甲烷溶解后，加入磷酸氫二鉀，三氯乙氰，將反應溫度冷卻至5℃，加入過氧化氫，然后反應物于10℃放置過夜，加入二氯甲烷及冰水，分層，水層用二氯甲烷提取，合并有機層，分別用亞硫酸鈉溶液、氫氧化鈉溶液、稀鹽酸、食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，除去干燥劑和溶劑后，殘余物通過快速柱層析，得產(chǎn)品化合物6。
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摘要
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本發(fā)明提供了孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代，γ-內(nèi)酯，甲酯，(7α，11α，17α)-的制備工藝。本發(fā)明工藝以11α-羥基-4-烯-雄甾-3，17-二酮為原料，先消除11-羥基得到雙鍵，再對其它部位進行改造而制得的。本發(fā)明工藝原料易得，操作簡便，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
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國際公布
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