| 公開(公告)號 | CN1816514A |
| 公開(公告)日 | 2006.08.09 |
| 申請(專利)號 | CN200480019005.3 |
| 申請日期 | 2004.06.19 |
| 專利名稱 | 埃坡霉素的C1-C15片段及其衍生物的制備方法 |
| 主分類號 | C07C49/17(2006.01)I |
| 分類號 | C07C49/17(2006.01)I;C07D417/06(2006.01)I;C07D493/04(2006.01)I |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | 2003.7.3 DE 10331004.5 |
| 申請(專利權(quán))人 | 舍林股份公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計(jì))人 | 烏爾里�！た死瓲�;貝恩德·布赫曼;沃爾夫?qū)な╉f德;維爾納·斯庫巴拉 |
| 地址 | 德國柏林 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | 2004-06-19 PCT/EP2004/006685 |
| 進(jìn)入國家日期 | 2006.01.04 |
| 專利代理機(jī)構(gòu) | 永新專利商標(biāo)代理有限公司 |
| 代理人 | 過曉東 |
| 國省代碼 | 德國;DE |
| 主權(quán)項(xiàng) | 制備通式I之C1-C15-埃坡霉素片段的方法， 其中： R1a、R1b相同或不同并代表氫、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)m-基團(tuán)，其中m＝2、3、4或5， R2a、R2b相同或不同并代表氫、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)n-基團(tuán)，其中n＝2、3、4或5， R3代表氫、C1-C10-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基， R4a、R4b相同或不同并代表氫、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)p-基團(tuán)，其中p＝2、3、4或5， R5代表氫、C1-C10-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基， R6、R7分別代表氫原子，一起代表額外的健或者氧原子， G代表基團(tuán)X＝CR8-、二環(huán)或三環(huán)芳基， R8代表氫、鹵素、C1-C20-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，它們都可以是取代的， X代表氧原子、二個(gè)烷氧基OR23、直鏈或支鏈的C2-C10-亞烷基-α，ω-二氧基、H/OR9或基團(tuán)CR10R11，其中 R23代表C1-C20-烷基， R9代表氫或保護(hù)基PGX， R10、R11是相同或不同的并代表氫、C1-C20-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，或R10和R11與亞甲基碳原子一起代表5-至7-元碳環(huán)， R13代表CH2OR13a、CH2-Hal、CHO、CO2R13b或COHal， R14代表氫、OR14a、Hal或OSO2R14b， R13a、R14a代表氫、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2-芳烷基或一起代表-(CH2)o-基團(tuán)或一起代表CR15aR15b基團(tuán)， R13b、R14b代表氫、C1-C20-烷基、芳基或C1-C20-芳烷基， R15a、R15b相同或不同并代表氫、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)q-基團(tuán)， o代表2-4， q代表3-6， R20代表OPG3、NHR29或N3， Z代表氧原子或H/OR12，其中R12是氫或保護(hù)基PGZ， 包括所有的立體異構(gòu)體以及它們的化合物，而且R13和R14中的游離羥基可被醚化或酯化，Z和R13中的羰基可被縮酮化、轉(zhuǎn)化為烯醇醚或被還原，以及R13和R14中的羥基可用堿轉(zhuǎn)化為鹽， 該方法的特征在于， 通式A的C1-C6片段(埃坡霉素編號系統(tǒng)) 其中 R1a′、R1b′、R2a′、R2b′、R13′和R14′具有與R1a、R1b、R2a、R2b、R13和R14相同的定義，包括所有的立體異構(gòu)體及其混合物，而且R13和R14中的游離羥基可被醚化或酯化，A和R13中的游離羰基可被縮酮化、轉(zhuǎn)化為烯醇或被還原，而且A中的游離酸基可用堿轉(zhuǎn)化為它們的鹽， 與以下通式B的C7-C12片段(埃坡霉素編號系統(tǒng))反應(yīng)， 其中 R3a′、R4a′、R4b′和R5′與R3a、R4和R5中所述的定義相同， V代表氧原子、二個(gè)烷氧基OR17、直鏈或支鏈的C2-C10-亞烷基-α，ω-二氧基或H/OR16， W代表氧原子、二個(gè)烷氧基OR19、直鏈或支鏈的C2-C10-亞烷基-α，ω-二氧基或H/OR18， R16、R18相互獨(dú)立地代表氫或保護(hù)基PG1， R17、R19相互獨(dú)立地代表C1-C20-烷基， 以形成通式AB的部分片段： 其中 R1a′、R1b′、R2a′、R2b′、R3′、R4a′、R4b′、R5、R13′、R14′、V和Z具有如上所述的定義，以及 PG14代表氫原子或保護(hù)基PG， 該通式AB的部分片段與通式C的C13-C15片段(埃坡霉素編號系統(tǒng))反應(yīng)， 其中 G′具有與通式I中G相同的定義，而且 R7′代表氫原子， R20′代表鹵素、N3、NHR29、羥基、經(jīng)保護(hù)的羥基O-PG3、經(jīng)保護(hù)的氨基NR29PG3、任選全氟化的C1-C10-烷基磺酰基氧基、任選被C1-C4-烷基、硝基、氯或溴取代的苯甲�；趸�、NR29SO2CH3基團(tuán)、NR29C(＝O)CH3基團(tuán)或CH2-C(＝O)-CH3基團(tuán)， R21代表羥基、鹵素、經(jīng)保護(hù)的羥基OPG3、鹵化鏻基團(tuán)PPh3+Hal-(Ph＝苯基；Hal＝F、Cl、Br、I)、膦酸酯基團(tuán)P(O)(OQ)2(Q＝C1-C10-烷基或苯基)或氧化膦基團(tuán)P(O)Ph2(Ph＝苯基)， R29代表氫或C1-C6-烷基， 以形成通式ABC的化合物(＝通式I的化合物) 其中 R1a’、R1b’、R2a’、R2b’、R3′、R4a′、R4b′、R5′、R6、R7、R13、R14、G和Z具有如上所述的定義，以及 PG14代表氫原子或保護(hù)基PG。 |
| 摘要 | 本發(fā)明描述了制備埃坡霉素的C1-C15-片段及其衍生物的方法，其中C1-C6-片段與C7-C12-片段連接，形成C1-C12-片段，而后者接著與C13-C15-片段反應(yīng)，形成待制備的C1-C15起始埃坡霉素產(chǎn)物。如此得到的C1-C15起始埃坡霉素產(chǎn)物可根據(jù)已知的方法反應(yīng)，以形成實(shí)際的活性成分。另外，本發(fā)明還涉及相應(yīng)的C1-C12-片段。 |
| 國際公布 | 2005-01-13 WO2005/003071 德 |
