雙鉤鉆

1.降壓作用  鉤藤煎劑靜注對(duì)麻醉犬(0.05g／kg)、兔(2g／kg～3g／kg)均可使其血壓下降30％～40％,并持續(xù)3～4h[1]。麻醉貓靜注鉤藤煎劑6.25g/kg、鉤藤總堿鹽酸鹽或鉤藤堿鹽酸鹽20mg/kg后,血壓均呈三相變化:先降壓,隨之回升,然后又下降,維持3～4h,[2,3]。鉤藤煎劑久煎則降壓作用減弱,以煎20min內(nèi)為宜[4]。鉤藤煎劑8g／kg,鉤藤總堿或鉤藤堿50mg／kg,連續(xù)灌服15～20d,對(duì)腎性高血壓大鼠也有顯著的降壓作用,將鉤藤堿改為腹腔注射有相似結(jié)果,但起效快[2]。鉤藤煎劑10g(生藥)／kg給自發(fā)性高血壓大鼠連續(xù)灌服8星期,第5星期開(kāi)始可顯著抑制血壓的升高；第8星期末血清總膽固醇、高密度脂蛋白、β-脂蛋白、三酰甘油、A／G比值(白蛋白/球蛋白)均有明顯改善。0.1mg／ml、0.3mg／ml、1.0mg／ml濃度的鉤藤,對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞完整的大鼠離體胸主動(dòng)脈血管,有顯著的松弛作用,且作用強(qiáng)度與劑量呈正比；對(duì)去掉內(nèi)皮細(xì)胞的大鼠離體胸主動(dòng)脈血管,僅有較弱的松弛作用[5]。麻醉犬靜注異鉤藤堿2mg／kg,腎性高血壓清醒大鼠十二指腸注入異鉤藤堿10mg／kg,均可降低其血壓,可伴有心率減慢[6]。另有報(bào)道,大鼠靜注異鉤藤堿、硬毛鉤藤堿、去氫硬毛鉤藤堿6mg／kg,有降壓和減慢心率的作用[7]。二氫柯楠因堿0.5mg／kg～5mg／kg,靜注,能明顯降低清醒和麻醉大鼠的血壓,當(dāng)劑量超過(guò)2.0mg／kg時(shí)才明顯降低心[8]。鉤藤甲醇提取物大鼠靜注0.1mg／kg,有強(qiáng)而持久的降壓作用[9]。對(duì)老齡和正常大鼠的降壓作用表明,大葉鉤藤和披針葉鉤藤由于總堿含量高,降壓效果較好,披針葉鉤藤和正品鉤藤在降壓的同時(shí)伴有心率減慢[10]。鉤藤的作用部位廣泛,降壓機(jī)制牽涉到神經(jīng)中樞、神經(jīng)節(jié)、周?chē)窠?jīng)、心臟和外周血管等不同環(huán)節(jié)[11]。對(duì)切除雙側(cè)減壓神經(jīng)和竇神經(jīng)的高血壓動(dòng)物,鉤藤可引起血壓降低而不影響垂體后葉素、去甲腎上腺素、乙酰膽堿對(duì)血壓的影響[1,2]。鉤藤總堿對(duì)麻醉犬血流動(dòng)力作用研究表明,早期明顯的降壓效應(yīng)主要由總外周阻力降低所致,繼而心輸出量的減少在降壓效應(yīng)中起主要作用[13]。用離體兔胸主動(dòng)脈條探討鉤藤堿擴(kuò)張血管的機(jī)制,并與維拉帕米相比較,兩者使K+和去甲腎上腺素(NA)所致的收縮張力下降,K+收縮的抑制作用顯著大于NA,兩藥明顯減弱NA收縮反應(yīng)中內(nèi)Ca2+釋放部分；鉤藤堿使K+、NA和Ca2+量效曲線(xiàn)右移,最大反應(yīng)壓低,提示鉤藤堿阻滯外Ca2+內(nèi)流和內(nèi)Ca2+釋放,其特點(diǎn)與維拉帕米相似[14]。鉤藤堿20mg／kg靜注,2min內(nèi)使犬和貓的左室內(nèi)壓、左室壁心肌張力顯著降低。鉤藤堿的負(fù)性肌力作用與拮抗Ca2+通道有關(guān)[15]。在離體家兔主動(dòng)脈條,鉤藤堿和異鉤藤堿明顯減少高K+溶液所致45Ca內(nèi)流量,不影響NA所引起的45Ca內(nèi)流和外溢。結(jié)果表明,鉤藤堿和異鉤藤堿對(duì)電位依賴(lài)性鈣通道具有阻滯作用[16]。鉤藤堿5kg/mg,靜注使麻醉開(kāi)胸犬的平均動(dòng)脈壓、心率及冠脈流量分別下降1.16Kpa±0.67Kpa,19次／min±12次／min及0.12ml/(min·g)±0.04ml／(min·g),異鉤藤堿1mg／kg靜注使上述指標(biāo)分別下降3.58kPa±0.19kPa,26次／min±18次／min及0.10ml(min·g)±0.04ml(min·g)；在未開(kāi)胸犬,鉤藤堿10mg／kg靜注對(duì)平均動(dòng)脈壓無(wú)明顯影響,但腎血流量減少0.35ml／(min·g)±0.16ml／(min·g),異鉤藤堿 5mg／kg靜注使平均動(dòng)脈壓降低3.44Kpa±1.44Kpa而腎血流量不變,結(jié)果提示異鉤藤堿的降壓作用強(qiáng)于鉤藤堿且對(duì)腎血流量無(wú)不良反應(yīng)[17]。
2.抗心律失常作用  鉤藤總堿靜注麻醉犬(20mg／kg)、大鼠(30mg／kg),可見(jiàn)心率顯著減慢。靜注此總堿15mg/kg,對(duì)烏頭堿、氯化鈣、氯化鋇誘發(fā)的大鼠心律失常均有對(duì)抗作用,對(duì)烏頭堿誘發(fā)的心律失常和氯化鈣誘發(fā)的室顫具有明顯的防治作用[18]。小鼠靜注硬毛鉤藤堿6mg／kg～10mg／kg、去氫硬毛鉤藤堿和鉤藤堿60mg/kg能顯著延長(zhǎng)烏頭堿誘發(fā)的心律失常潛伏期,硬毛鉤藤堿還能增加毒毛花苷G誘發(fā)豚鼠心律失常各時(shí)相的用量,去氫硬毛鉤藤堿則無(wú)此作用[7]。鉤藤堿及異鉤藤堿呈劑量依賴(lài)性減慢離體豚鼠右心房自發(fā)節(jié)律,且不被阿托品阻斷,二藥非競(jìng)爭(zhēng)性地拮抗異丙腎上腺素和組胺正性變時(shí)作用,并能取消氯化鈣的正性變時(shí)效應(yīng)。鉤藤堿和異鉤藤堿還劑量依賴(lài)性制心房收縮,在普萘洛爾存在的情況下,在苯腎上腺素正性變力作用的量效曲線(xiàn)呈非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗,鉤藤堿和異鉤藤堿0.3mmol／L能顯著抑制左心房靜息后增強(qiáng)效應(yīng)和階梯現(xiàn)象,二藥的負(fù)性變時(shí)和變力作用與抑制心肌細(xì)胞膜Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)[19]；用膜片鉗全細(xì)胞記錄的方法研究鉤藤堿對(duì)大鼠心肌細(xì)胞鈣離子通道的阻滯作用,鉤藤堿明顯抑制維拉帕米敏感的L型鈣通疲乏,減少鈣離子內(nèi)向電流,但不改變最大激活時(shí)的膜電位水平臺(tái)及激活時(shí)間常數(shù),提示鉤藤堿非電壓依賴(lài)性地抑制鈣通道,其最大反應(yīng)出現(xiàn)在給藥10min,為濃度依賴(lài)的作用[20]。
3.鎮(zhèn)靜和抗驚厥作用  鉤藤煎劑或醇提取物0.1g／kg腹腔注射,能抑制小鼠自發(fā)活動(dòng),維持3～4h,并能對(duì)抗咖啡因所致動(dòng)物自發(fā)活動(dòng)增強(qiáng)。但即使劑量加大到2.5g／kg也不能增強(qiáng)戊巴比妥鈉所致催眠作用,卻能延遲大劑量成巴比妥鈉引起的動(dòng)物死亡時(shí)間。劑量增至5g／kg～10g／kg,仍不能使動(dòng)物翻正反射消失[1]。小鼠皮下注射鉤藤堿、異鉤藤、毛鉤藤堿和去氫毛鉤藤堿30mg／kg～60mg／kg,能顯著延長(zhǎng)環(huán)己巴比妥所致小鼠睡眠時(shí)間[7]。且鉤藤堿使小鼠自發(fā)活動(dòng)減少,加強(qiáng)戊巴比妥的鎮(zhèn)靜催眠作用[21]。麻醉小鼠灌胃鉤藤總堿30～100mg可顯著延長(zhǎng)戊巴比妥鈉所致小鼠睡眠時(shí)間,改為皮下給藥,結(jié)果相似[3]。鉤藤醇浸劑2g／kg皮下注射,對(duì)豚鼠的實(shí)驗(yàn)性癲癇病有防治作用,能抑制癲癇發(fā)生,但停藥3d又會(huì)復(fù)發(fā)。同時(shí)還能防止豚鼠致癲癇區(qū)剪毛引起的暴殄[24]。小鼠腹腔注射鉤藤煎劑40g／kg,無(wú)明顯對(duì)抗戊四氮、咖啡因、士的寧引起的驚厥作用。但正品鉤藤醇浸劑具有一定抗戊四氮驚厥作用；鉤藤注射液有抗電驚厥作用[23]。采用熒光分光光度法測(cè)定大鼠腦內(nèi)單胺遞質(zhì),顯示鉤藤堿能增加下丘腦和杏仁核5-HT含量,而皮層、杏仁核和脊髓的多巴胺(DA)減少。培養(yǎng)的大鼠腦片中鉤藤堿使DA釋放增加,但釋放增加見(jiàn)于皮層和杏仁核,而下丘腦釋放減少,對(duì)高K+所致的5－HT及DA釋放則表現(xiàn)為抑制作用[21]。華鉤藤中含有的柯楠因堿。二氫柯楠因堿、縫籽木蓁甲醚對(duì)大鼠腦細(xì)胞的[3H]－5HT結(jié)合率有抑制作用,柯楠因堿最強(qiáng)。離體器官實(shí)驗(yàn)時(shí)表現(xiàn)為5－HT受體部分激動(dòng)劑(或拮抗劑)的活性[24]。這可能是鉤藤用于某些5－HT代謝紊亂所引起的疾病的藥理基礎(chǔ)。例如,分布在血管壁上的5－HT與血管收縮引起某些血管性疾病有關(guān),在中樞分布的5－HT與躁郁病等精神病有關(guān)[25]。