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醫(yī)學論文范文:乳腺癌雌激素受體α基因啟動子甲基化與其蛋白表達的關(guān)系

來源:本站原創(chuàng) 更新:2013-9-5 論文投稿平臺

2  結(jié)果

2.1  ERα蛋白表達情況  正常乳腺組織ERα陽性表達率為100.0%(20例/20例)。乳腺癌ERα表達的免疫組化結(jié)果見圖1,ERα陽性表達率為72.7%(32例/44例)。乳腺癌較正常乳腺組織的ERα蛋白表達顯著降低(P <0.05)(見表1)。

2.2  ERα基因啟動子區(qū)甲基化情況  野生型引物(W)、非甲基化引物(U)和甲基化引物(M)的PCR擴增結(jié)果見圖2。未修飾DNA的野生型引物(W)的PCR擴增結(jié)果,20例正常乳腺組織和44例乳腺癌組織均有擴增產(chǎn)物出現(xiàn)。正常組織、乳腺癌組織ERα啟動子A、B區(qū)甲基化率(%)見表1。

 隨機各挑選一個修飾后DNA的A區(qū)和B區(qū)甲基化引物擴增產(chǎn)物,進行正向和反向直接測序。正向測序結(jié)果的后段和反向測序結(jié)果的后段(實際前段)除個別位點外均和預(yù)期序列一致,如A區(qū)甲基化引物擴增產(chǎn)物正向測序結(jié)果49、63位與預(yù)期序列不一致,但這兩個位點的反向測序結(jié)果與預(yù)期序列一致。綜合正反雙向測序結(jié)果與預(yù)期甲基化序列完全一致。正向測序結(jié)果中,CpG島處所有胞嘧啶C保留不變,CpG島以外的所有胞嘧啶C均已轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏。反向測序結(jié)果中,CpG島處對應(yīng)的鳥嘌呤G保留不變,CpG島以外的所有鳥嘌呤G均已轉(zhuǎn)變?yōu)橄汆堰蔄。

2.3  乳腺癌ERα基因啟動子A、B區(qū)甲基化與ERα蛋白表達的關(guān)系  ERα陽性乳腺癌組、ERα陰性乳腺癌組、乳腺癌組的ERα啟動子A、B區(qū)甲基化率均較正常組的顯著增加(P <0.01,見表1);ERα陰性乳腺癌組的ERα啟動子A、B區(qū)甲基化率較ERα陽性乳腺癌組均顯著增加(P <0.05,見表1),乳腺癌組織ERα表達與啟動子甲基化之間呈顯著負相關(guān)(A區(qū)Pearson列聯(lián)系數(shù)C值CA為0.6362,B區(qū)為CB 0.5870)。合并ERα啟動子A、B區(qū)甲基化的實驗結(jié)果,A、B區(qū)共同甲基化的乳腺癌組、A區(qū)或B區(qū)單獨甲基化的乳腺癌組的ER表達率均較A、B區(qū)均未甲基化的乳腺癌組顯著偏低(P <0.05)。

2.4  乳腺癌ERα基因啟動子A、B區(qū)甲基化與臨床病理因素的關(guān)系  乳腺腫瘤大小與ERα啟動子A、B區(qū)甲基化無顯著相關(guān)性(P >0.05,見表1)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與ER啟動子A、B區(qū)甲基化亦無顯著相關(guān)性(P >0.05,見表1)。

3  討論

DNA甲基化作為表觀遺傳學的一種調(diào)控機制是最早被人們發(fā)現(xiàn)的,它與腫瘤的發(fā)生有著密切關(guān)系。在腫瘤細胞中,異常甲基化最大的特點是全基因組的低甲基化和局部性(CpG島)高甲基化并存[9]。最重要的甲基化堿基是胞嘧啶,通常發(fā)生在啟動子區(qū)CpG島區(qū)域。研究發(fā)現(xiàn)CpG島甲基化可以抑制啟動子序列的基因表達。

乳腺癌是雌激素依賴性腫瘤,其發(fā)生發(fā)展與雌激素受體ER的表達密切相關(guān)。ER α陰性乳腺癌與ERα陽性乳腺癌相比,惡性度更高,內(nèi)分泌治療不敏感,術(shù)后易復發(fā)和轉(zhuǎn)移,預(yù)后較差,目前尚無有效治療策略。乳腺癌患者ER α基因的沉默表達往往是腫瘤向惡性轉(zhuǎn)化的標志。臨床上ER和PR均為陽性的乳腺癌用內(nèi)分泌方法治療,其有效率高達70%~80%。ER和PR均為陰性的乳腺癌用內(nèi)分泌方法治療,其有效率不足10%,已完全脫離激素的調(diào)控[1]。研究顯示原先ER陽性的乳腺癌患者在腫瘤進程中有1/3轉(zhuǎn)為ER陰性,原因是由于1/3的ER陽性乳腺癌表現(xiàn)出ER基因CpG島廣泛的甲基化[10];虮磉_異常的原因很多,除了基因點突變外,還有基因缺失、重組及重排,但這些機制在乳腺癌細胞表達失活中的作用報道很少。提示其沉默表達與表觀遺傳學改變,即啟動子區(qū)CpG島的甲基化有關(guān),F(xiàn)已證實ERα基因含有A、B、C三個啟動子區(qū),分別獨立或協(xié)同調(diào)控ERα基因轉(zhuǎn)錄[11]。在乳腺癌組織中,啟動子A、B區(qū)起主導作用。


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