第二十二章 腫瘤免疫
腫瘤免疫學(xué)（Tumor immunology)
研究----
腫瘤及其相關(guān)分子的免疫原性
機體對腫瘤的免疫應(yīng)答
免疫功能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系
腫瘤的免疫學(xué)診斷及防治
第一節(jié) 腫瘤抗原及其基因
一、腫瘤相關(guān)基因
任何因素導(dǎo)致的基因（及其產(chǎn)物)的量及質(zhì)的改變，都可導(dǎo)致細胞的惡性生長，形成腫瘤。腫瘤的發(fā)生涉及環(huán)境及遺傳的相互作用，是多基因參與的多步驟過程。
1、癌基因（Oncogene)：
是動物細胞以及致癌病毒基因組內(nèi)固有的一段功能單位。正常狀態(tài)下表達受到嚴密的控制。但調(diào)控受損后，癌基因可以過度激活并異常表達而致癌。癌基因有yyc、myb、fos、sk、n-ras等基因。
2、抗癌基因或抑癌基因（Anti-oncogene or suppress oncogene)
具有抑制細胞轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生的作用。抑癌基因的缺失或失活，可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。 抑癌基因有P53、dcc、nf1、rb等
3、調(diào)控基因
參與癌基因或抑癌基因的調(diào)控，如轉(zhuǎn)移基因、MHC基因等。
二、腫瘤抗原
指細胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原以及過度表達的抗原物質(zhì)的總稱。
1) 腫瘤抗原是誘導(dǎo)機體產(chǎn)生抗腫瘤免疫的基礎(chǔ)。
2) 可用于腫瘤免疫治療的靶子。
3) 是腫瘤免疫學(xué)診斷的依據(jù)。
（二)腫瘤抗原產(chǎn)生的相關(guān)機制
1、新的蛋白分子合成
2、突變使正常蛋白分子的結(jié)構(gòu)改變
3、表達后修飾導(dǎo)致異常的細胞蛋白的特異降解產(chǎn)物的產(chǎn)生
4、隱蔽狀態(tài)的抗原暴露
5、多種膜蛋白分子的異常聚集
6、胚胎抗原及分化抗原的異常表達
（三)腫瘤抗原的分類及特征
**根據(jù)腫瘤抗原的特異性分類：
1、腫瘤特異性抗原（Tumor Specific Antigen，TSA)：
是腫瘤細胞特有的，或只存在于某種腫瘤細胞而不存在于正常細胞的新抗原。
1)動物移植排斥實驗：如圖， 進一步用腫瘤細胞免疫動物所獲得的Ab分析腫瘤細胞表面的抗原分子。
2)分子生物學(xué)方法與CTL細胞克隆相結(jié)合�，F(xiàn)代的手段，如圖
2、腫瘤相關(guān)抗原（Tumor-associatedantigen，TAA)
非腫瘤細胞特有的，即正常m.f1411.cn/pharm/細胞也可表達的抗原成分，只是在腫瘤細胞的表達量明顯增高。
**根據(jù)腫瘤誘發(fā)及住院醫(yī)師發(fā)生情況的分類
1、化學(xué)或物理因素誘導(dǎo)的腫瘤抗原
特點： 抗原特異性高而抗原性弱。
明顯的個體特異性。
正�；虻碾S機點突變。
多見于實驗動物腫瘤。
2、病毒誘發(fā)的腫瘤抗原
許多病毒可以誘發(fā)腫瘤發(fā)生。此類抗原由病毒基因誘導(dǎo)，又不同與病毒抗原。稱腫瘤相關(guān)抗原。 在不同的個體或組織表達相同的抗原，且抗原性較強。
3、自發(fā)性腫瘤抗原：
無明顯誘因，人類腫瘤抗原多屬于此�？乖禺愋员憩F(xiàn)多樣：有的似物理化學(xué)因素誘導(dǎo)----無相同性；有的如病毒誘發(fā)----不同組織、不同個體具有同樣的抗原特異性。
4、胚胎抗原或分化抗原
胚胎分化發(fā)育期間的正常抗原，成熟后逐漸減少至消失。在發(fā)生腫瘤的細胞有可以出現(xiàn)高表達。
因在胚胎期表達過此類抗原，故機體免疫系統(tǒng)對它們表現(xiàn)為免疫耐受。變性的可誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。
胚胎抗原有兩類1)分泌性：甲胎蛋白（AFP)2)膜抗原：癌胚抗原（CEA)
第二節(jié) 機體對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答
一、抗腫瘤的細胞免疫機制
1、T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫
高表達的腫瘤抗原可以誘導(dǎo)T細胞活化，活化的T細胞特異地殺傷、溶解帶有相對應(yīng)抗原的腫瘤細胞。這種作用受MHC限制。
抗原遞呈途徑：
1)瘤細胞表面抗原：以MHC-I：CD8+形式
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2)瘤細胞脫落抗原 APC吞噬、處理
抗原肽：MHC-II表達 CD4+
瘤細胞上MHC-I表達極低，或B7表達低下，不能有效激活CTL。CTL是腫瘤特異性免疫的主要效應(yīng)細胞。
2、NK細胞的抗腫瘤效應(yīng)：
是早期抗腫瘤免疫的重要效應(yīng)細胞。 腫瘤細胞表達MHC-I分子低下，致NK 細胞的KIR作用減弱，KAR活化NK細胞的能力增強。
3、巨噬細胞在抗腫瘤免疫中的作用：
不僅作為APC，也是抗腫瘤的效應(yīng)細胞。抗細胞機制：
1)溶酶體酶
2)處理、提呈抗原，加強特異性免疫
3)分泌細胞因子
4)通過FcR，介導(dǎo)ADCC
5)分泌TNF、NO等細胞毒性因子
二、抗腫瘤的體液免疫機制：
1、激活補體
2、ADCC
3、調(diào)理作用
4、封閉腫瘤細胞上的某些受體，阻礙腫瘤細胞的生長
5、使腫瘤細胞的黏附性改變或喪失某些抗體可以覆蓋腫瘤細胞的Ag位點，干擾細胞免疫的作用。
第三節(jié) 腫瘤的免疫逃逸機制
一、與腫瘤細胞相關(guān)的因素
1、腫瘤抗原的缺失或抗原調(diào)變
抗原缺失：僅表達低水平的TSA、TAA
抗原調(diào)變：宿主對腫瘤Ag的應(yīng)答導(dǎo)致抗 原表位的減少或丟失。
2、腫瘤細胞的“漏逸”
由于腫瘤的快速生長，超越了機體免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力，不能有效地清除大量生長的腫瘤細胞。
3、MHC-I分子表達低下
4、腫瘤細胞導(dǎo)致的免疫抑制
分泌IL-10、TGF等細胞因子；激活Tr細胞；介導(dǎo)T細胞的凋亡。
5、缺乏協(xié)同刺激分子。
6、腫瘤細胞抗凋亡。
二、與宿主有關(guān)的因素
1、免疫功能低下
2、免疫耐受
3、APC功能低下或缺陷
4、增強抗體或封閉抗體對腫瘤表面抗原的覆蓋或封閉。
第四節(jié) 腫瘤免疫診斷和防治
一、腫瘤免疫診斷：
檢測：腫瘤抗原 抗腫瘤抗體 腫瘤標(biāo)志物
方法：單抗免疫組化流式細胞儀
帶有單抗為靶向的放射性核素
二、腫瘤的免疫治療
分為特異性免疫治療、非特異性免疫治療
主動免疫治療、被動免疫治療
1、主動免疫治療：
給予具有特異性的腫瘤抗原或其他增強腫瘤抗原性的成分。
1)瘤苗及修飾瘤苗 2)分子疫苗
2、被動免疫治療：
1)各類單抗以及以單抗為靶向的毒素、藥物、核素等
2)于體外經(jīng)細胞因子誘導(dǎo)的細胞免疫效應(yīng)細胞。
3)細胞因子
