| ◎<一、基本概念> | |
| ◎<二、安全性毒理學評價程序的原則> | |
| ◎<三、食品安全性毒理學評價程序> | |
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1．外來化合物安全性毒理學評價 外來化合物安全性毒理學評價是通過動物試驗和對人群的觀察，闡明某種外來化合物的毒性及其潛在危害，以便對人類使用這種外來化合物的安全性作出評價，并為制訂預防措施和衛(wèi)生標準提供理論依據(jù)。 2．外來化合物的安全性 外來化合物的安全性是指一種化合物在規(guī)定的使用方式和用量條件下，對人體健康不致產(chǎn)生任何損害，即不引起急性、慢性中毒，亦不致對接觸者（包括老、弱、病、幼和孕婦)及其后代產(chǎn)生潛在危害。 對某種外來化合物進行安全性評定時，必須掌握該化合物的成分、理化性質(zhì)等基本資料，動物實驗資料，及對人群的直接觀察資料，最后進行綜合評定。所謂絕對的安全，實際上是不存在的。在掌握上述三方面資料的基礎上，進行最終評價時，應全面權(quán)衡其利弊和實際的可能性，從確保發(fā)揮該物質(zhì)的最大效益以及對人體健康和環(huán)境造成最小的危害的前提下作出結(jié)論。 |
| 在實際工作中，對一種外來化合物進行毒性試驗時，還須對各種毒性試驗方法按一定順序進行，即先進行何項試驗，再進行何項試驗，才能達到在最短的時間內(nèi)，以最經(jīng)濟的辦法，取得最可靠的結(jié)果。因此，在實際上作中采取分階段進行的原則。即試驗周期短、費用低、預測價值高的試驗先安排。投產(chǎn)之前或登記之前，必須進行第一、二階段的試驗。凡屬我國首創(chuàng)、產(chǎn)量較大、使用面廣、接觸機會較多、或化學結(jié)構(gòu)提示有慢性毒性和／或致癌作用可能者，必須進行第四階段的試驗。 |
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程序包括四個階段，即急性毒性試驗；蓄積性毒性、致突變和代謝試驗；亞慢性毒性（包括繁殖、致畸)試驗；慢性毒性（包括致癌)試驗。 1．第一階段 急性毒性試驗 （1)目的：①了解受試物的毒性強度和性質(zhì)；②為蓄積性和亞慢性毒性試驗的劑量選擇提供依據(jù)。 （2)試驗項目：①用霍恩氏法、機率單位法或寇氏法測定經(jīng)口半數(shù)致死量（LD50)；② 7天喂養(yǎng)試驗。 以上兩個項目均分別用兩種性別的小鼠和／或大鼠進行。 （3)結(jié)果判定：① LD50或7天喂養(yǎng)試驗的最小有作用劑量小于人的可能攝入量的10倍者，則放棄不再繼續(xù)試驗；② 大于10倍者，可進入下一階段試驗。為慎重起見，凡LD50在1O倍左右時，應進行重復試驗，或用另一種方法進行驗證。 2．第二階段 蓄積毒性、致突變和代謝試驗 （1)蓄積毒性試驗 ① 目的：了解受試物在體內(nèi)的蓄積情況。 ② 試驗項目：包括蓄積系數(shù)法和20天試驗法。蓄積系數(shù)法是用兩種性別的大鼠或小鼠，各20只。20天試驗法是用兩種性別的大鼠或小鼠，每個劑量組雌雄各10只。以上兩種方法任選一種。 ③ 結(jié)果判定：蓄積系數(shù)小于3，則放棄，不再繼續(xù)試驗；大于或等于3，則可進入以下的試驗。如1/20 LD50組有死亡，且有劑量—效應關系，則認為有較強的蓄積作用，予以放棄；如1/20 LD50組無死亡，則可進入以下的試驗。 （2)致突變試驗 ① 目的：對受試物是否具有致癌作用的可能性進行篩選。 ② 試驗項目：包括體外試驗與整體試驗。體外試驗中Ames試驗為必做項目。在整體試驗中，可在微核試驗和骨髓細胞染色體畸變分析試驗中任選一項；在顯性致死試驗和睪丸生殖細胞染色體畸變分析試驗中任選一項。 ③ 結(jié)果判定： 如三項試驗均為陽性，則表示受試物很可能具有致癌作用，除非受試物具有十分重要的價值，一般應予以放棄； 如其中兩項試驗為陽性，則由有關專家進行評議，根據(jù)受試物的重要性和可能攝入量等，綜合權(quán)衡利弊再作出決定； 如其中一項試驗為陽性，則再選擇兩項其他致突變試驗（包括體外培養(yǎng)淋巴細胞染色體畸變分析、DNA修復合成、DNA合成抑制、姐妹染色單體互換試驗等)。如此兩項均為陽性，則應予以放棄；如有一項為陽性，則可進入亞慢性毒性試驗； 如此三項試驗均為陰性，則可進入亞慢性試驗。 （3)代謝試驗 對于我國創(chuàng)制的化學物質(zhì)，在進行最終評價時，至少應進行以下幾項代謝方面的試驗：①胃腸道吸收試驗；② 測定血濃度，計算生物半減期和其他動力學指標；③ 主要器官和組織中的分布試驗；④ 排泄（ 尿、糞、膽汁)試驗。有條件時，可進一步進行代謝產(chǎn)物的分離、鑒定。對于國際上多數(shù)國家已批準使用和毒性評價資料比較齊全的化學中國衛(wèi)生人才網(wǎng)物質(zhì)，可暫不要求進行代謝試驗。對于屬于人體正常成份的物質(zhì)可不必進行代謝研究。 3．第三階段 亞慢性毒性試驗 （1)目的 ① 觀察受試物以不同劑量水平較長期喂養(yǎng)，對動物的毒性作用性質(zhì)和靶器官，并確定最大無作用劑量； ② 了解受試物對動物繁殖及對子代的致畸作用； ③ 為慢性毒性和致癌性試驗的劑量選擇提供依據(jù)； ④ 為評價受試物能否應用于食品提供依據(jù)。 （2)試驗項目 包括下列4種試驗：1)90天喂養(yǎng)試驗；2)喂養(yǎng)繁殖試驗；3)喂養(yǎng)致畸試驗；4)傳統(tǒng)致畸試驗。 用兩種性別大鼠和／或小鼠。前三項試驗可用同一批動物進行。關于喂養(yǎng)致畸和傳統(tǒng)致畸試驗的選擇，可根據(jù)受試物的性質(zhì)而定。當對任何一種致畸試驗的結(jié)果已能作出明確評價時，不要求作另一種致畸試驗。但在結(jié)果不足以作出評價，或有關專家共同評議后認為需要時，再進行另一種致畸試驗。 （3) 結(jié)果判定 如以上試驗中任何一項的最敏感指標的最大無作用劑量（以mg/kg體重計)： 小于或等于人的可能攝入量的100倍者，表示毒性較強，應予以放棄； 大于100倍而小于300倍者，可進行慢性毒性試驗； 大于300倍者，則不必進行慢性試驗，可進行評價。 4．第四階段 慢性毒性（包括致癌試驗)試驗 （1)目的 通過第四階段試驗可達到下列目的： ① 發(fā)現(xiàn)只有長期接觸受試物后才出現(xiàn)的毒性作用，尤其是進行性或不可逆的毒性作用以及致癌作用。 ② 確定最大無作用劑量，對最終評價受試物能否應用于食品提供依據(jù)。 （2)試驗項目 將兩年慢性毒性試m.f1411.cn/zhicheng/驗和致癌試驗結(jié)合在一個動物試驗中進行。用兩種性別的大鼠和/或小鼠。 （3)結(jié)果判定 如慢性毒性試驗所得的最大無作用劑量（以mg/kg體重計)： ① 小于或等于人的可能攝入量的50倍者，表示毒性較強，應予以放棄； ② 大于50倍而小于100倍者，需由有關專家共同評議； ③ 大于或等于100倍者，則可考慮允許使用于食品，并制定日許量（ADI)。 如在任何一個劑量發(fā)現(xiàn)有致癌作用，且有劑量與效應關系，則需由有關專家共同評議，以作出評價。 |
