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細胞因子受體的結構及分類

  根據(jù)細胞因子受體cDNA序列以及受體胞膜外區(qū)氨基酸序列的同源性和結構征,可將細胞因子受體主要分為四種類型:免疫球蛋白超家族(IGSF)、造血細胞因子受體超家族、神經(jīng)生長因子受體超家族和趨化因子受體。此外,還有些細胞因子受體的結構尚未完全搞清,如IL-10R、IL-12R等;有的細胞因子受體結構雖已搞清,但尚未歸類,如IL-2Rα鏈(CD25)。

 。ㄒ)免疫球蛋白超家族

  該家族成員胞膜外部分均具有一個或數(shù)個免疫球蛋白(Ig)樣結構域,有關Ig超家族的結構特點參見第三章。目前已知,屬于IGSF成員的細胞因子受體的IL-1Rt I(CD121a)、IL-1RtⅡ(CD121b)、IL-6Rα鏈(CD126)、gp130(CDw130)、G-CSFR、M-CSFR(CD115)、SCFR(CD117)和PDGFR,并可分為幾種不同的結構類型,不同IGSF結構類型的受體其信號轉導途徑也有差別。

 。1)M-CSFR、SCFR和PDGFR:胞膜外區(qū)均含有5個Ig樣結構域,其中靠近胞膜區(qū)為1個V樣結構,其余4個為C2樣結構。受體通常以二聚體形式與相應的同源二聚體配體結合。受體胞漿區(qū)本身含有蛋白酷氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)結構。

 。2)IL-1Rt I和IL-1RtⅡ:胞膜外區(qū)均含有3個C2樣結構,受體胞漿區(qū)絲氨酸/蘇氨酸磷酸化可能與受體介導的信號轉導有關。醫(yī)學全.在線提供

 。3)IL-6Rα鏈、gp130以及G-CSFR:胞膜外區(qū)N端 均含1個C2樣區(qū),在靠近胞膜側各有1個紅細胞生成素受體超家族結構域,此外在胞有胞膜外區(qū)還含有2~4個纖粘連素結構域。gp130胞漿區(qū)酷氨酸磷酸化與信號轉導有關。這種結構類型的受體其相應配體IL-6、OSM、LIF和G-CSF在氨基酸序列和分子結構上也有很大的相似性。

  (二)造血細胞因子受體超家族

  造血細胞因子受體超家族(haemopoietic cytokine receptor superfamily)又稱細胞因子受體家族(cytokine receptor family),可分為紅細胞生成素受人本超家族(erythropoietin receptor superfamily,ERS)和干擾素受體家族(interferon receptor family。

  1.ERSERS所有成員胞膜外區(qū)與紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)受體胞膜外區(qū)體在氨基酸序列上有較高的同源性,分子結構上也有較大的相似性,故得名。

 。1)ERS的成員:屬于ERS的成員有EPOR、血小板生成素R、IL-2β鏈(CD122)、IL-2Rγ鏈、IL-3Rα鏈(CD123)、IL-3Rβ、IIL-4R(CDw124)、IL-5Rα鏈、IL-5βα鏈、IL-5Rβ鏈、IL-6Rα鏈(CD126)、gp130(CDw123)、IL-7R、IL-9R、IL-11R、IL-1240kDa亞單位、G-CSFR、GM-CSFRα鏈、GM=CSFRβ鏈、LIFR、CNTFR等,此外,某些激素如生長激素受體(GRGR)和促乳素受體(PRLR)亦屬于ERS。

 。2)ERS的結構特征:紅細胞生成素受體超家族成員在胞膜外與配體結合部位有一個約含210氨基酸殘基的牲性同源區(qū)域,主要特點①同源區(qū)靠近N端有4個高并能保守的半胱氨酸殘基Cysl、Cys2、Cys3、Cys4和1個保守的鈀氨酸,Cys1與Cys2之間、Cys3與Cys4之間形成兩個二硫鍵。②同源區(qū)靠近細胞膜處,約在細胞膜外18~22氨基酸基處有一個色氨酸一絲氨酸-X-色氨酸-絲氨酸基序,所謂Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser即WSXWS基序,其生物學功能尚不明了。IL-3α鏈、IL-3Rβ鏈、GM-CSFRβ鏈、LIFR辦有兩個ERS結構域,其中GM-CSFRβ鏈第一個ERS結構中有一個類似WSXWS基序,即為脯氨酸一絲氨酸-賴氨酸-色氨酸-絲氨酸(PSKWS)基序。1994年Hilton等合成WSXWS基序相應的寡核苷酸為探針,從成鼠肝cDNA文庫中克隆小鼠IL-11受體α鏈cDNA獲得成功。IL-6Rα鏈和gp130以及G-CSFr N端有一個IGSF結構。IL-7R靠近N端側的部位只有Cys1和Cys3,與其它成員相比,缺乏Cys2和Cys4以及色氨酸殘基。IL-1240kDa亞單位有ERS的同源結構,但為非膜結合的,而且與IL-12另一35kDa亞單位通過二硫鍵開成異源雙體。GM-CSFr N端在ERS中可以看作由2個Ⅲ型纖維粘連素組成,每個Ⅲ型纖維粘連素結構域由7股反平行β折疊股形成一個桶狀結構,兩個桶狀結構之間的槽是配體膜外保守區(qū)域有明顯的進化同源性,這種同源性的程度與IGSF成員間相似。EPo R似科與其它家族成員有更高的同源性,在進化上可能處于主導的地位。ERS的胞漿區(qū)長度不一,從54個氨基酸殘基到568個氨基酸殘基,除IL-2Rβ鏈與EPOR之間胞漿區(qū)有一定同源性外,其它成員在胞漿區(qū)未見明顯的同源性。ERS成員胞漿區(qū)本身均不具備PTK結構,其信號傳遞的途徑和機理也有所不同。IL-2Rβ鏈胞漿區(qū)的本雙重性區(qū)與胞漿中氨酸激酶相關聯(lián),富含絲氨酸區(qū)與非激酶信賴途徑有關。IL-2Rγ鏈胞漿區(qū)具有SH2結構,參與信號傳遞。細胞漿中的PTK和PKC可能參與IL-4R介導的信號傳遞。gp130胞漿區(qū)絲氨酸富含區(qū)以及酷氨酸磷酸化與gp130介導的信號轉導有關。此外,酪氨酸磷酸化與IL-7R、GM-CSFRβ鏈、IL-3Rβ鏈、IL-5Rβ鏈介導的信號轉導有關。

  注:根據(jù)ERS胞膜外結構特點,可分為以下四種類型:

 。╝)1個ERS結構域的穿膜受體,包括IL-2Rβ、IL-2Rγ、IL-4R、IL-5R、IL-7R、IL-9R、GM-CSFR、EPOR;

  (b)2個ERS結構域的穿膜受體,包括LIFR、KH97、AIC2A、AIC2B;

 。╟)N端有1個IGSF結構域和1個ERS結構域的穿膜受體,包括IL-6R、IL-11R(?)、G-CSFR和gp130;

 。╠)N端1個IGSF結構域和1個ERS結構域GPI連接的受體,如CNTFR。

  2.干擾素受體家族屬于這一家族的成員有IFN-α/βR、IFN-γR和組織因子(TF)(為凝固白酶因子的細胞膜受體),其結構與紅細胞生成素受體家族相似,但N端只含有兩個保守性的Cys,兩個Cys之間有7個氨基酸。近膜處也有兩個保守的Cys,兩個Cys之間間隔有20~22個氨基酸。IFN-α/βR由兩個上述的結構域所組成。

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